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>>抗うつ薬<<

改定：04/09/30

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●総説

  • 疼痛に対する抗うつ薬
    • 三環系、四環系が主に用いられる
    • 本薬剤による鎮痛効は、うつ病の治療量の半分程度で得られる．
  • 薬理作用
    1. 脳内、脊髄後角で神経終末から放出された
      ノルエピネフリン、セロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害し、
      抑制系の機能を増強（下行性抑制）→鎮痛、抗うつ作用．
    2. ノルアドレナリン作動性神経からのノルエピネフリン遊離を促進→抑うつ作用．
    3. ノルアドレナリンのβ受容体の感受性の低下、５−ＨＴ２受容体の感受性を低下させる→抗うつ作用．
  • 選択の基準と適応
    1. 精神的因子が関与している疼痛．
    2. 神経因性疼痛．
    3. 術後瘢痕疼痛症候群、歯科治療や副鼻腔手術後の遷延する顔面痛など．
  • 使用法　表１に代表的な薬剤の使用方法をあげた．
  • 副作用ならびにその対策
    1. 眠気、全身倦怠感
    2. 食欲不振,悪心、嘔吐など
    3. 口渇、便秘、尿閉など
    4. 頻脈、心伝導障害、起立性低血圧など
    5. 錐体外症状
    6. 悪性症候群
  • 使用上の注窟・禁忌・ビットフォール
    • 効果発現までには２〜３週間かかる．
    • 心筋梗塞回復初期、ＭＡＯ阻害薬内服中、緑内障、前立腺肥大症には禁忌．
  • 表１　癖みの治療に使用される抗うつ薬の種類、投与量、禁忌
    一般名 商品名 １日（ｍｇ）
    三環系
    アミトリプチリン トリプタノール １０〜５０
    イミプラミン トフラニール １０〜５０
    クロミプラミン アナフラニール １０〜５０
    四環系
    セチプチリン テシプール ３
    ミアンセリン テトラミド ３０〜６０
    マプロチリン ルジオミール ３０〜７５
    その他
    スルピリド 　　 ドグマチール １５０〜３００
    トラゾドン 　　 デジレル ７５〜１００
  • 以上、文献９より
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●塩酸アミトリプチリン （トリプタノール Tryptanol）

  • 頭痛の予防以外に鎮痛補助薬として用いられる。
  • その作用は抗うつ作用とは別であるといわれている。
  • 中枢性疼痛機構に作用している。（セロトニン、ノルエピネフリンの再取り込みを抑制することにより）
  • ＮＭＤＡ受容体拮抗薬としての作用も有する。
  • 小児の周期性嘔吐症にも有効　(文献:Cepalalgia 18:164,1998)
  • めまい・耳鳴りに有効という報告あり。
  • 中枢性疼痛にはアミトリプチリン（amitdptyline）が用いられる
  • トリプタノールはES2を減弱させる。
    これはセロトニンとノルアドレナリン神経系の両者を介する。
    Bendtsen L et al: Amitriptyline, a combined serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitor, reduces exteroceptive suppression of temporal muscle activity in patients with chronic tension-type headache. Electroencephal Clin Neurophysiol 101(1996)418-422
  • 鎮痛効果は１〜２週間後に始まり、４〜６週後に最大となる
    （北原雅樹訳、癌性疼痛のガイドライン、アメリカ合衆国での公式ガイドライン、克誠堂、1998）。
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●抗うつ薬の副作用(レセプター遮断関係)

  1. アセチルコリン（ムスカリン性）
    眼圧上昇、口渇、かすみ眼、便秘、発汗抑制、洞性頻脈、排尿障害、記憶障害、会話中絶
  2. ヒスタミンＨ1
    鎮静、眠気、体重増加、低血圧
  3. ヒスタミンΗ２
    意識混濁？
  4. アドレナリンα1
    めまい、頻脈、起立性低血圧、降圧剤プラゾシンの作用増強
  5. アドレナリンα２
    降圧剤クロエジン及びα―メチルドパの作用減弱
  6. ドーパミンＤ2
    錐体外路性症状、乳汁分泌

（出典：うつ病治療の新しい展開、ライフ・サイエンス1999pp8ほか）

●SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）

  • ＳＳＲＩ、selective serotonin reuptake inhibitor)は神経細胞間のセロトニンを増やす。
  • 欧米ではうつ病の第一選択薬(１９８８年アメリカで開発)
  • 「性格を変える、人生を変える」薬
  • プロザック(フルオキセリン)
    • 激しい怒りを静めるのに有効
  • SSRIの有用性と今後の可能性（医学の歩み183:512-513,1997)より引用）
    • 5−ＨＴトランスポーターのみに高い親和性をもつＳＳＲＩがつぎつぎに開発されている。
    • 従来の抗うつ薬は種々の受容体遮断作用をもち、随伴症状発現の原因となっていたが、
      ＳＳＲＩにはそのような副作用は認められない
    • clomiplamine(アナフラニール)は、5−ＨＴ再取込み阻害の選択性が失われるが、SSRIにはそのようなことはない
    • ＳＳＲＩはうつ病、強迫性障害、パニック障害、摂食障害などの治療薬としても注目されている。

ＰＴＭ１０、１３（５）１９９９より

  • 欧米ではうつ病治療の主流となっており、fluvoxamine、fluoxetineなどが上市されている。
  • 我が国ではfluvoxamine（商品名：デブロメール、ルボックス）が承認された。
  • 臨床上の特徴
    • 多くの三環系抗うつ薬はセロトニンとノルアドレナリンの両方の再取り込み阻害作用を有している。
    • 抗うつ効果そのものでは、SSRIは三環系抗うつ薬に比してやや弱いながらも同等の効果を示す。
    • 効果発現は、ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を有するものよりやや遅い。
    • SSRIはうつ病以外にも広い適応をもっている。
  • 副作用
    • 三環系抗うつ薬は副作用が多い。中高年に使いづらい。
    • SSRIは抗コリン作用と心毒性をもたない。
    • SSRIには末梢のセロトニン受容体に作用して、悪心、嘔吐、食欲低下などの消化器症状を有する
    • 男性には射精遅延、女性にはアオルガスミアなどの性機能障害が多い。
      fluvoxamineはSSRIの中では最も性機能障害が弱いとされている。
  • SSRIは三環系抗うつ薬を越えるか
    • 何よりも安全性が高いことで、長期にわたって安心して服用が可能
    • 総合的にはSSRIが優れるといえる
    • 反復性うつ病での再発予防効果が優れている
  • SSRIの薬物動態学的特徴：フルボキサミンは１５時間
  • SSRlの適応
    a．うつ病
    b．強迫性障害（OCD）
    c．パニック障害
    d．神経性大食症
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  •  SSRIsの臨床適応
    1．うつ病
    2．強迫性障害
    3．摂食障害
    （1）神経性大食症
    （2）神経性無食欲症
    4．パニック障害
    5．肥満（糖尿病性肥満を含む）
    6．アルコール中毒
    7．薬物乱用
    8．社会恐怖
    9．心気症
    10．人格障害
    11. 問題となる性的行動（性嗜好異常）
    12．心的外傷後ストレス障害
    13．月経前不快気分障害
    14．早漏
    15．疼痛
    （1）糖尿病性神経症
    （2）頭痛
    （3）fibromyalgia（線維筋痛症〕
    （BoyerとFeighner、1996）
    (日医雑誌 2003;129:180)
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  • セロトニンおよびSSRIは抗真菌作用を示す
    出典　2003-02-06 12:35:25 -0400 (Reuters Health) Dr. Cornelia Lass-Floer l J Med Microbiol 2003;52:169-171.
  • 22 August 2003
    1. 選択的セロトニン再取り込み阻害薬は海馬の神経細胞新生を促進する
    SSRI antidepressants may work by stimulating neurogenesis in hippocampus
    (Science 2003;301:805-809.)
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ＳＳＲＩ：頭痛関係の文献

  • Langemark M, Olesen J： Suipiride and Paroxetine in the Treatment of Chronic Tension-Type Headache. An Explanatory Double-Blind Trial. Headache 1994;20-24
    内容：ＳＳＲＩの paroxetine とsuipiride の比較。対象は慢性緊張型頭痛。
    クロスオーバーだとＳＳＲＩと比べてｽﾙﾋﾟﾘﾄﾞの方がよかった。両者ともそれほど効かない。
  • Saper JR, Silberstein SD, Lake III AE, Winters ME: Double-Blind Trial of Fluoxetine: Chronic Daily Headache and Migraine. Headache 34:497-502, 1994
    Fluoxetineの最初の二重盲検。 CDH とmigraine
    Fluoxetineは慢性連日性頭痛に有効、片頭痛に無効。
  • 慢性緊張型頭痛40名、テトラミドmianserine (30-60 mg/day)/ fluvoxamine (50-100 mg/day)８週間
    両方のドラッグは慢性緊張型頭痛の治療で有益だった.
    強い頭痛のある非うつ病患者はfluvoxamineに有効で、中等度の頭痛に伴ううつ病患者の治療ではmianserineが, より効果的だった.
    以上より, 中枢性セロトニン性神経伝達が非うつ病患者の慢性緊張型痛の病態生理に関与していることを示している。
    Manna M, Bolino F, Di Cicco L: Chronic Tension-Type Headache, Mood Depression and
    Serotonin: Therapeutic Effects of Fluvoxamine and Mianserine. Headache 1994; 34: 44-49
  • Diamond S, Fritag FG:The use of fluoxetine in the treatment of headache. Clin j pain 5:200-201, 1989
    ３環形抗うつ薬の効果が不十分の患者にfluoxetine:改善30/56（混合性頭痛）
  • Bank J: A Comparative Study of Amitriptyline and Fluvoxamine in Migraine Prophylaxis. Headache 1994; 34:476-478
    トリプタノールとルボックスfluvoxamineの二重盲検。
    fluvoxamine は頭痛発作の数に影響.
  • 1999.10.27 　SSRIと非ス剤の併用で上部消化管出血リスクが15.6倍
    　SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）と非ステロイド系抗炎症薬を併用すると、上部消化管出血の発症リスクが15.6倍に増えるという研究結果が発表された。スペインの研究者が、英国の一般診療研究データベースから1651人の上部消化管出血の患者と、それに対応する１万人のコントロール群を分析して明らかにしたもの。
    　SSRIのみの服用では、発症リスクは３倍にしか増えないという。また、SSRIと低容量アスピリンの併用では、発症リスクが7.2倍になる。
    詳しくは、BMJ誌10月23日号http://www.bmj.com/cgi/content/full/319/7217/1106まで。（當麻あづさ、医療ジャーナリスト）
  • 2000.04.20
    SSRIsは慢性頭痛の治療に用いられますが、
    副作用として片頭痛が発現することもあります。
    バルプロ酸で治療可能とのことです。
    Delva NJ, Horgan SA, Hawken ER. Valproate prophylaxis for migraine induced by selective serotonin reuptake inhibitors. Headache 2000;40(3):248-51
  • ●重要●Medline ID: 21341377
    Tomkins GE, Jackson JL, O'Malley PG, Balden E, Santoro JE, Treatment of chronic headache with antidepressants: a meta-analysis., Am J Med 111: 1, 54-63, Jul, 2001.
    抗うつ薬の慢性頭痛に対する効果のメタアナリシス。頭痛改良を報告は抗うつ薬を受けている患者は２倍。抗うつ薬は、慢性頭痛を予防することに効果的である。
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