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イミグラン錠50、イミグラン点鼻液20、イミグラン注3 、イミグランキット皮下注3mg

改定　2008/04/24

• イミグラン各製剤の「くすりのしおり」「使用方法の説明」「添付文書」等は以下リンク先（グラクソ･スミスクライン ホームページ内）から閲覧できる。
  http://glaxosmithkline.co.jp/healthcare/medicine/imigran/index.html

• イミグランの使用上の注意の改定(2008年4月)
• スマトリプタンの概要
• 開発の経緯
• 副作用
• 有効率
• スマトリプタンの一回処方量について
• スマトリプタン適正使用のためのツール・文書
  • イミグラン投与時 問診表(経口、皮下注に共通)
  • イミグラン注3与時チェックリスト
  • イミグラン投与可能施設の問い合わせ
  • イミグラン錠50を適正にご使用いただくために(2002.09.06)
• 文献
• ▼end

●イミグランの使用上の注意の改定(2005年9月)

• 効能・効果に関連する使用上の注意[一部改訂]　
  国際頭痛学会による片頭痛、群発頭痛の診断基準が改訂(国際頭痛分類第2版)されたことに基づき、片頭痛の名称を一部改訂。
• 相互作用併用禁忌[追記]　併用禁忌である5HT1B/1D受容体作動薬として、「安息香酸リザトリプタン(マクサルト)」を追記。
• 副作用その他の副作用[追記]　「振戦」及び「ジストニア」を追記。
• 　妊婦、産婦、授乳婦等への投与[一部改訂]　授乳中の婦人に対し、授乳を避ける時間を変更。(旧24時間⇒12時間)
• 全文: ホームページ(http://www.glaxosmithkline.co.jp)で閲覧可能。
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●スマトリプタンコハク酸塩（イミグラン）の概要

• スマトリプタンは5-HT1B/1D受容体に選択性に作用する片頭痛治療薬です。
• 頭蓋内外の血管に対し選択的収縮作用を示します。その結果、頭痛とその随伴症状を抑制し、QOLを改善します。
• スマトリプタンは英国グラクソ・ウエルカム社（当時）が開発しました。
• 1970年代より化合物の合成、1990年に承認を得た世界初のトリプタン系薬剤です。
• 片頭痛の治療薬として米国、ヨーロッパをはじめ錠剤115ヶ国以上、注射液(自己注射)90カ国以上、点鼻液50カ国以上で承認されています。
• 米国での市販名は「Imitrex」、英国ほか各国の市販名は「Imigran」。日本でもイミグランです。
• 歴史が古いだけに豊富な使用経験があります。 １，０００万人、８億３，８００万回の頭痛発作に使用され、その効果と安全性が確認されています。
• スマトリプタンは水溶性のために中枢神経系有害事象頻度は比較的少ないとされます。
• 本邦では複数の投与経路（皮下投与、鼻腔内投与、経口投与）が使用可能ですので、患者の症状とニーズに対応可能な薬剤です。
• 錠剤・点鼻液・注射キット製剤は携帯できるため、症状やニーズに合わせてタイムリーに服用・使い分けができます。
• 皮下注は、全てのトリプタンの中の最高の生物学的利用率と最高最速の効果発現を示し、群発頭痛にも適応があります。
• 錠剤は早期服薬すると75〜90%という高い頭痛消失率を示します。
  （Cady RK et al., Effect of early intervention with sumatriptan on migraine pain: retrospective analyses of data from three clinical trials. Clin Ther 22:1035-1048, 2000）。
• 注射剤はきわめて即効的で、本邦でも群発頭痛に適用があります。
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●開発の経緯

• イミグラン（一般名：コハク酸スマトリプタン）は、英国グラクソ・スミスクライン社が開発した 5-HT1B/1D受容体選択的作動作用を有する片頭痛治療薬である。
• 片頭痛は頭蓋内外の血管が過度に拡張することが主な要因である。
• 片頭痛と関連する受容体は5-HT1B/1D受容体であることが解明された。
• 5-HT1B/1D受容体は脳動脈に多く分布し、頭蓋内外の血管収縮作用に関与している。
• 5-HT1B/1D受容体は三叉神経終末からの神経ベプチド（CGRPのなど）の放出にも関与している。
• 1970年代よりインドール核(セロトニンの基本骨格)を有する化合物のうち、セロトニン受容体に作用する化合物の合成、スクリーニングを行ってきた。
• 1980年代に5-HT1B/1D受容体に作動作用を有するコハク酸スマトリプタンが選択された。
• 1980年代半ばに英国において臨床試験が開始された。
• 1990年代初めに同国にて注射液、次いで錠剤の承認を得た。
• 1989年より日本での臨床試験が開始された。
• 日本での注射剤イミグラン注3)は1999年11月25日中央薬事審議会医薬品第一部会にて承認2000年4月14日より発売(薬価収載)。
• 日本での経口薬(イミグラン錠50)は2001年6月承認、2001年6月31日より発売(薬価収載)。
• 日本での点鼻薬（イミグラン点鼻液20）は2003年4月承認、2003年6月より発売(薬価収載)。
• 日本での自己注射薬（イミグランキット皮下注3mg）は2007年10月承認、2007年12月薬価収載、2008年1月「在宅自己注射指導管理料」の対象薬剤に追加。2008年2月発売 。
• 注1）5−HT：5‐Hydroxytryptamine セロトニン
• 注2）CGRP：calcitonin gene-related peptide カルシトニン遺伝子関連ベプチド
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●副作用

• イミグラン錠
  • 承認時までの臨床検査値の変動を含む副作用の発現頻度は、総症例152例中48例（31.6％）。
  • また、使用成績調査2869例中、360例(12.6%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。（2007年9月改訂 添付文書より）
  • 主な副作用（承認時）
    • 身体各部の痛み10例（6.6％）
    • 悪心・嘔吐10例（6.6％）
    • 動悸7例（4.6％）
    • 倦怠感7例（4.6％）
  • 重大な副作用（頻度不明、ただしまれ）
    • アナフィラキシーショック、アナフィラキシー様症状、不整脈、狭心症あるいは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状、てんかん様発作。
• イミグラン点鼻液
  • 承認時までの調査症例489例中105例（21.5％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。
  • また、使用成績調査2126例中、116例(5.5%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。（2007年9月改訂 添付文書より）
  • 主な副作用（承認時）
    • 鼻症状（鼻炎、刺激感等）27例（5.5％）
    • 身体各部の痛み10例（2.0％）
    • 苦み10例（2.0％）
  • 重大な副作用（頻度不明、ただしまれ）
    • アナフィラキシーショック、アナフィラキシー様症状、不整脈、狭心症あるしは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状、てんかん様発作
• イミグラン注・イミグランキット皮下注3mg
  • イミグラン注3の承認時までの調査症例141例中21例（14.9％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。
  • 又、使用成績調査2133例中、150例(7.0%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。（2007年9月改訂 添付文書より）
  • 主な副作用（承認時）
    • 熱感5例（3.5％）
    • 倦怠感3例（2.1％）
    • 痛み2例（1.4％）
    • 圧迫感2例（1.4％）
    • 一過性の血圧上昇2例（1.4％）
    • めまい2例（1.4％）
  • イミグランキット皮下注3mg
  • 承認時までの調査症例66例中11例（16.7％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。（2007年10月作成 添付文書より）
  • その主なもの（承認時）
    • 倦怠感3例（4.5％）
    • 圧迫感3例（4.5％）
    • 脱力感2例（3.0％）
    • 悪心2例（3.0％）
    • 眠気2例（3.0％）
  • 重大な副作用（頻度不明、ただしまれ）
    • アナフィラキシーショック、アナフィラキシー様症状、不整脈、狭心症あるしは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状、てんかん様発作
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●有効率

• (添付文書より)
• イミグラン錠50　国内用量反応試験50mg 71.4% (50例/70例)
• イミグラン点鼻液20　 55%(153例/277例)
• イミグラン注3　二重盲検比較試験における有効率 78.9％(15/19)
• イミグランキット皮下注3mg
  • 片頭痛　  93.9%(31/33)
  • 群発頭痛 93.9%(31/33)
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• 経口薬：100〜200mgは50〜73%に有効
• 皮下注射：6mgは70〜77%に有効
• 鼻腔注入：20mgは75%に有効
• Cooperative Study Group: A Randomized, Double-Blind Comparizon of Sumatriptan and Cafergot in the Acute Treatment of Migraine. Eur NEurol 31:314-322, 1991
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• スマトリプタン(sumatriptan）２時間後有効率
• (神経内科45:107,1996)
  • スマトリプタン　100mg　             ６６％
  • エルゴタミン2 + カフェイン200     ４８％
  • 別のスタディ
  • スマトリプタン　100mg　             ５６％
  • アスピリン900+プリンペラン10    ４５％
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●スマトリプタンの一回処方量について

• 推奨処方：１処方６錠(１シート)、重度の場合は１２錠(２シート)
• 根拠
  • 1. 片頭痛患者は１ヵ月あたり２〜３回の片頭痛発作が起こる。３回の発作分の処方が基本。
  • 2. ふつう１回の発作は２錠でコントロールできる
• １回の処方回数　　「頓用薬は１０回分まで」というのが一般的な考え方（すぐに役立つレセプトの問題点 Q&A問題集）
• 処方の書き方
  • 頓服薬の処方は「何回分」と書く。「何日分」とは書かない。
  • 1錠 6回分
  • 2錠 3回分
  • 2錠 6回分
• 効果不十分の場合は患者の判断で追加服用可能。
• なお、用法・用量によれば1日4錠まで投与可能ではある。
• ベースとなる１回服用量（１錠か２錠か）は医師が指示する。
• 初めてイミグラン錠を投与する場合は必ず１錠から開始する。（初回は３回分くらいにしておく）
• 許容される最大処方錠数
  • トリプタン有効患者、服用習熟者、仕事の都合で通院が困難な患者の場合
    用法・用量によると１回あたり２錠であることから20錠（2錠×10回＝20錠）までは許容範囲である(私見です)。
• 参考　イミグラン錠の用法・用量(添付文書より)
  • イミグラン錠50は「頓服薬」である。
  • 通常、成人にはスマトリプタンとして１回50mgを片頭痛の頭痛発現時に経口投与する。
    なお、効果が不十分な場合には、追加投与することができるが、前回の投与から２時間以上あけること。
    また、50mgの経口投与で効果が不十分であった場合には、次回片頭痛発現時から100mgを経口投与することができる。
    ただし、１日の総投与量を200mg（４錠）以内とする。
• 参考　イミグラン点鼻の用法・用量(添付文書より)
  • 通常、成人にはスマトリプタンとして1回 20mgを片頭痛の頭痛発現時に鼻腔内投与する。
    なお、効果が不十分な場合には、追加投与をすることができるが、前回の投与から 2時間以上あけること。
    ただし、1日の総投与量を40mg以内とする。
• 参考　イミグランキット皮下注3mgの用法・用量(添付文書より)
  • 片頭痛および群発頭痛の頭痛発現時に、通常、成人にはスマトリプタンとして1回3mgを皮下投与する。
    なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、1回3mg、1日6mgを超えないこと。
  • 片頭痛
    1回の頭痛発作において、初回投与で頭痛が軽減した場合には、24時間以内に起こった次の発作に対して追加投与することができるが、
    2回の投与の間には少なくとも1時間の間隔をおくこと。
  • 群発頭痛
    1日2回の発作に投与することができるが、2回の投与の間には少なくとも1時間の間隔をおくこと。
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スマトリプタン 適正使用のためのツール・文書

●イミグラン投与時 問診表

• 　　年　　月　　日　　　氏名　　　　　　　　　　　　　　　　　( 歳)
• 下記の質問にお答えください。
• １．現在、頭痛以外で何かの疾患をお持ちですか？ (はい、いいえ)
  • 疾患名（ ）
  • □心臓病
  • □脳血管障害など脳疾患
  • □手足の血管の病気
  • □高血圧
  • □肝臓病
  • □腎疾患
• ２．現在、何か薬剤を服用していますか？ (はい、いいえ)
  • 薬剤名 （ ）
  • カフェルゴット、ジヒデルゴット、クリアミン、エルゴメトリン、メテルギン、エフピー　→　24時間内併用禁忌
  • テプロメール、ルボックス　→　併用注意
• ３．今まで薬剤を投与した際、アレルギーが出た事がありますか？ (はい、いいえ)
  • 薬剤名 （ ）
  • サルファ剤：スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン等
  • チアジド系降圧利尿剤：ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド等
  • スルホニル尿素系血糖降下剤：トルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド等 → 慎重投与
• ４．心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患の経験がありますか？ (はい、いいえ)
  • はい → 禁忌
• ５．脳梗塞や脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害の経験はありますか？ (はい、いいえ)
  • はい → 禁忌
• ６．最近、血圧が高いと言われた事がありますか？ (はい、いいえ)
  • 現在コントロールされていない → 禁忌
  • 現在コントロールされている → 慎重投与
• ７．現在、妊娠又は妊娠の可能性はありますか？ (はい、いいえ)
  • はい → 投与しない事が望ましい
• ８．現在、授乳中ですか？ (はい、いいえ)
  • はい → 授乳を避けるよう注意
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●イミグラン注3投与時チェックリスト

下記は著者がスマトリプタン皮下注射使用時に使用しているチェックリストです。
(ハンコをカルテに押しています)
ひとつでもチェッカーがついたら使用を注意ないし遠慮します。

• □過敏症・心筋梗塞の既往歴
• □脳血管障害・一過性脳虚血性発作の既往
• □虚血性心疾患・異型狭心症・末梢血管障害
• □コントロール不良の高血圧・重篤な肝機能障害
• □妊婦・授乳婦・小児（安全性が確立していない）
• 口（家族性片麻痺性・脳底型・眼筋麻痺性）片頭痛
• 口工ルゴタミンとその類似薬を24時間以内に服用
• □MAO阻害剤（工フピー）服用
• □SSRl（ルポックス等）服用（併用注意）

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●イミグラン投与可能施設の問い合わせ

• グラクソ・スミスクライン株式会社 コールセンター
• フリーダイヤル 0120-561-507
• FAX：03-3523-6543
• 休祝日を除く月曜から金曜の9:00〜17:00
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●イミグラン錠50を適正にご使用いただくために

• このようなタイトルのもとに平成14年8月付けで下記の文書がGSK社から配布されました。
• 要するに頓服として使ってください、ということです。
• 謹啓 時下益々ご清栄のこととお慶び申し上げます。
  平素は弊社製品に格別のご高配を賜り、厚く御礼申し上げます。
  さて、弊社より発売しております5-HT1B/1D受容体作動型片頭痛治療剤「イミグランR
  錠50」は、8月31日をもちまして薬価基準収載より1年を経過いたしますが、本剤はそ
  の用法・用量（片頭痛の頭痛発現時に経口投与する）より、「屯服薬」として処方さ
  れる薬剤でございます。
  屯服薬は「1日2回程度を限度として臨時的に投与するものをいい、症状に応じて臨時
  的服用を目的として投与するものをいう。（昭24.10.26保険発310）」とされており
  ます。
  ご処方に際しましては上記の点並びにイミグランR錠50の用法・用量、使用上の注意
  等にご留意頂き、患者さんがイミグランR錠50を適正に服薬して頂けますようご配慮
  をお願い申し上げます。
  今後もご愛顧賜わりますよう何卒宜しくお願い申し上げます。
  謹白
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●文献

• スマトリプタンの使用と心房細動は関連している
  Morgan DR et al. British Medical Journal 2000;321:275.
• スマトプリタンは片頭痛による生産性損失を減少する
  Mayo Clin Proc 2000;75:780-789.
• G Caro et al. Sumatriptan: economic evidence for its use in the treatment of migraine, the Canadian comparative economic analysis Cephalalgia 2001;21:12-19
  通例の治療法の下で、片頭痛のために失われた時間の年間のコストは、£908（1973ドル）スマトリプタン皮下注で£406（882ドル）〜£577（1254ドル）となる。ほかの剤形のデータもあり。結論は「スマトリプタン治療の費用は、経済的メリットのほうが勝る」
• 明らかにスマトプリタンによると考えられる脳卒中が報告された
  Two cases of apparent sumatriptan-induced stroke reported (Neurology 2001;56:1243-1244.)
• 上田孝, et al.: 片頭痛発作時のsumatriptanの局所脳血流への影響　99mTc-ECD background subtraction法による検討. 脳と神経 2001; 53: 625-630.
• スマトリプタン点鼻液は、中等度〜重度のIHS基準を満たしていない反復性片頭痛様患者に効果的である。　Headache: 2003;43(4):395 Efficacy of Sumatriptan Nasal Spray in Recurrent Migrainous Headache: An Open Prospective Study / J. A. Carpay, et al.
• 片側性の自律神経症状をもつ片頭痛患者は他の片頭痛患者よりよりよくスマトリプタンに応答する 。　Headache: 2003;43(4):400 Sumatriptan in Migraine With Unilateral Cranial Autonomic Symptoms: An Open Study / Piero Barbanti, et al.
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