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>>一酸化窒素（NO）nitric oxide<<

改定：06/09/28

このページは、追記式で情報を追加していきます。

• 片頭痛にはＮＯ活性がある

• NO神経

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●片頭痛の起源へ戻る

• No NO, no migraine？　(NOなければ片頭痛なし？)
• 一酸化窒素（NO）は、強力な血管拡張物質である。また生物活性、神経伝達物質、グリタメイトを介する神経障害作用を有する
• ニトログリセリンnitroglycerin（=ＮＯ doner）を使うと、しばしば片頭痛に似た頭痛が起る。
• この頭痛は片頭痛患者に現れやすい（Sicuteriら、1987）。
• 片頭痛患者の場合、ニ卜ログリセリンを注射すると、直後に頭痛が起こり、数時間経ってから真の片頭痛が起る（Olesenら、1993；Thomsenら,1994）。
• 注射開始直後の痛みも片頭痛患者の方が強い。
• ニ卜ログリセリンから遊離されるＮＯによる中大脳動脈の拡張（Dahlら、1989；Iversenら、1989）も片頭痛患者でより著明にみられる。
• 片頭痛患者はＮＯ hypersensitivityを有する。
• 酸素はＮＯの処埋を速める(群発頭痛の治療と関係？)。
• ＮＯ産生の基質はL-arginineけ片頭痛・群発頭痛患者は敏感に反応(血圧低下)
• 高山に住む人に片頭痛が多い（Ａrreguiら、1991）。
• この場合、低酸素によるＮＯ濃度の上昇が片頭痛を誘発するとみられる（Olesenら、1995）。
• ヒスタミンは脳血管内皮細胞のＨ1受容体に結合して、ＮＯ合成酵素を活性化する(Toda、1990)。
• ヒスタミンが誘発する頭痛にも多分ＮＯが関与するだろう（Olesenら、1995）。
• nitrovasodilatorはＣＧＲＰの放出を促進
• 片頭痛患者はＮＯ産生が高値(文献４:971-54)
• NOが疼痛伝達処理機構に直接関与？(文献４:971-55)
• セロトニンがNO産生増加をもたらす？(文献４:971-56)
• Brann DW etal: Minireview(Neuroendocrinology 65:385-395, 1997)より
  • 神経伝達、免疫防御、血管拡張、内分泌に関係
  • ＮＯＳによって産生される
  • ＮＯＳにはneuronal, endothelial, macrophageの３タイプがある
  • 視床下部にあってホルモンの調節、水分、食欲、血圧を調節している。
• NOは学習記憶に関与している(医学のあゆみ184:674-675,1998)
• 文献４. 頭痛-update CLINICAL NEUROSCIENCE 15(9):950-1045, 1997
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• 以下は日医雑誌119(10)STETHOSCOPEより
  • 血管拡張
  • ミトコンドリアにおけるエネルギー産生を抑制。
  • 腸内のバクテリアを制御
  • 癌細胞の増殖を抑制、アポトーシスを誘導
• ＮＯが片頭痛に大切
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• 国際頭痛分類第2版では下記のような分類がなされている。
• 8. 物質またはその離脱による頭痛 (8. Headache attributed to a substance or its withdrawal)
  8.1 急性の物質使用または曝露による頭痛 (8.1 Headache induced by acute substance use or exposure)
  8.1.1 一酸化窒素(NO)供給体誘発頭痛 (8.1.1 Nitric oxide (NO) donor-induced headache)
  8.1.1.1 即時型一酸化窒素供与体誘発頭痛 (8.1.1.1 Immediate NO donor-induced headache)
  8.1.1.2 遅延型一酸化窒素供与体誘発頭痛 (8.1.1.2 Delayed NO donor-headache)
  8.1.2 ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬誘発頭痛 (8.1.2 Phosphodiesterase (PDE) inhibitor induced headache )
  (PDEとはバイアグラのこと。NOのdonor物質である)
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• 1980年 Furchgottがに内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の存在をはじめて明らかにした。
• 1986年 Furchgott, Ignarro、MoncadaらによりＥＤＲＦの本体がＮＯであることが判明
• ＮＯが注目される理由には、レセプターを介さずに直接標的分子に作用して多彩な生理作用をもたらす。
• ＮＯの作用形式は従来のホルモン、神経伝達物質、サイトカインなどとは異なる。
• ＮＯは、ガス状分子であるため自由に細胞、組織、臓器の間を横断して情報を伝達する．
• ＮＯは、血管のトーヌスの調節、神経間の情報伝達、抗菌など生体内で実に広範な作用を示す．
• したがって、ＮＯの異常は生体にさまざまな病態をもたらすことになる。
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●NO発見と生命科学へのインパクト

• 平田結喜緒　(東京医科歯科大助教授・第2内科)　週間医学会新聞
• NOの作用も血管トーヌスの調節（eNOS）、神経伝達（nNOS）、免疫防御（iNOS）など
  臓器を超えて広範である。
• eNOSは他にもブラジキニン、エンドセリン、セロトニン、ヒスタミンなどのアゴニストや
  ズリ応力によって同様の機序で活性化され、
  内皮依存性弛緩反応が生じる。
• 一方iNOSは通常発現していないが、
  エンドトキシンや炎症性サイトカイン（IFN-γ、IL-1、TNF-αなど）が存在すると
  マクロファージをはじめとして広範な細胞で誘導され、
  Ca2+非依存性に大量のNOを生成する。
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●片頭痛NOの関与　Christiansen, 1999

• NOは片頭痛の疼痛メカニズムに関与している（文献みよ）
• glyceryl trinitrate (GTN)（NOドーナー） を片頭痛患者/対照に注射した。
• 片頭痛は誘発されたが、前兆は誘発されず。患者の方が頭痛が強く長く続いた。
• 患者の方が頭痛が強く長く続いた。NOは片頭痛の疼痛機序に関係する。
• NOは片頭痛の発痛に関係している。
• 拡延性抑制（SD）は動物でNOを遊離させることが知られている。
• SDは前兆を起こし、遊離されたNOにより片頭痛を起こす仮説がなりたつ。
• コメント（V VINCENT）：前兆が起るか否かは、前兆の起こしやすさの閾値の差

• Christiansen I, Thomsen LL, Daugaard D, Ulrich V, Olesen J. Glyceryl trinitrate induces attacks of migraine without aura in sufferers of migraine with aura. Cephalalgia 1999;19:660-7.
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●荒木信夫．片頭痛・群発頭痛の病態と新しい薬物療法. 医薬ジャーナル 2000;36:3054-60より

• 一酸化炭素（NO）は、血管内皮出来血管弛緩因子の一つ
• Moncadaらのグループにより1988年ころに発見された。
• NOはL-arginineを基質としてNO合成酵素（nitric oxide synthase；NOS）により合成される。
• Olesenら
  glyceryl trinitrate (NO donor)を投与し
  片頭痛患者では健常者に比してNOの血管拡張作用に対する反応性が亢進している
  NOに対するdenervation hypersensitivityが存在すると主張している。
  0lesen J et al．Cephalalgia 1995:15:94-100.
• 柴田ら
  片頭痛患者にL-arginineを静脈内投与
  片頭痛患者はNO産生が健常者に比して亢進している
  発作間欠期の片頭痛患者では、NO合成酵素活性が上昇していると考えられる。
  柴田 護ほか. 日本頭痛学会誌 1997:24:48-50.
  柴田 護、福内靖男：片頭痛の発生機序．Brain Medical 2000;12:25-35.
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●福内靖男：片頭痛と血管作動性物質.日本頭痛学会誌25(1),1997:1-9

• 脳血管を支配しているNO神経はラットでは翼口蓋神経節、耳神経節、内頸神経節を起源としている．
• 翼口蓋神経節の節後線維刺激で脳血管が拡張する。
• この反応がNO合成酵素の阻害剤であるL-NAME投与で抑制される
• NOは神経ペプチドの放出の調節機能も有している。
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●ＮＯと酸化ストレス

• 一酸化窒素（NO）は、血管内皮で産生される血管拡張因子として見出されたが、その後の研究で、きわめて多彩な生理活性作用を有することが明らかにされた．特に、血管に対しては血管拡張作用ばかりでなく、血小板凝集、平滑筋増殖、内皮細胞への白血球の接着を抑制することによって抗動脈硬化作用を発揮する。
• 酸化ストレスは、生体における酸化と抗酸化のバランスが破綻し酸化に傾いた状態と定義される。生体において酸化反応を担う主要分子は、スーパーオキシド（・02-）、過酸化水素、ヒドロキシラジカル（・OH）などの活性酸素種である。
• NOもラジカルの一種であり、・02-と同様に不対電子を有している。NOの作用は・02-によつて消去されるため、血管壁においては・02-の産生を制御することがNOの血管保護作用の保持にきわめて重要である．
• NOは、ミトコンドリア電子伝達系を障害し、・02-の産生を増加させる。一方、最近、血管壁NOは・02-を消去する細胞外スーパーオキシドジスムターゼ（ecSOD）を増加させ、NO自身が・02-による不活性化を抑制するフイードフォワード機構を有していることも明らかにされた。
• （日医雑誌 2000;124:1570）
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●片頭痛にはＮＯ活性がある

• 自発性片頭痛発作時の内頸静脈血中一酸化窒素代謝物、プロスタグランジンおよび三叉神経性血管作動性ペプチド濃度
• 片頭痛発作期における内因性一酸化窒素（NO）産生の増加は証明された
• NOの安定代謝物である亜硝酸塩の内頸静脈血中濃度を測定した
• CGRP、NKA、PGE2、PGI2の安定代謝産物である6KPGFlαの分析を行った
• 細胞内メッセンジャーであるCGMPおよびCAMPも測定した
• 亜硝酸塩、cGMP、CGRP、NKA濃度は1時間後最高値に達し、その後次第に減少する傾向にあった
• CAMP、 PGE2および6KPGFlα濃度も最初の1時間で有意に増加し、2時間後ピークに達した
• これらの結果は、早期に起こる三叉神経終末からの血管作動性ペプチド放出を伴うLアルギニン／NO経路の賦活化と
  後期にみられる頭痛の維持に関与する発痛増強性および血管作動性プロスタノイド合成の増加を支持している
• 出典：Cophalalgia／Headache日本語抄訳版2(1):25-27, 2002
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●NO神経

• 中枢神経系のさまざまの細胞に、一酸化窒素（NO）合成酵素を含有し、アルギニンからNOを生成する神経が存在する。
• それをここではNO神経と便宜的に呼ぶことにする。
• NO神経は、さまざまな脳機能(例えば、記憶・学習や鎮痛・痛覚通敏)に関わっている。
• 脳虚血・痴呆・Parkinson病などの病態とも密接に関連している。
• NO合成酵素（NOS）とNOの働き
• アルギニンを基質とし2分子の酸素を消費しながらNOをつくる．
• NOSには二種類ある
  • 細胞内に恒常的に発現しているconstitutive type（cNOS）
  • 神経細胞などに局在するneural NOS（nNOS）
  • 血管内皮細胞やグリア細胞に分布するendothelial NOS（eNOS）
  • 炎症性サイトカインなどでその遺伝子が活性化されて発現するindueible type（lNOS）
• nNOSに焦点を当てる。
• 興奮性神経伝達物質・グルタミン酸がNMDA受容体を刺激する。
• NMDA受容体が活性化されると、細胞膜のカルシウムチャネルが開く
• カルシウムイオンが急激に細胞内に流入し、細胞内カルシウムイオンが増加する
• nNOSが活性化され、NOが生成される
• NOは気体であるので、細胞膜を自由に透過でき、通常100μmの距離まで到達できる
• 隣接して存在する神経細胞はシナプス結合のなくとも影響を受ける
• NOによる情報伝達の標的は、サイクリックGMP（cGMP）合成酵素である可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）である
• 隣接して存在する細胞内にsGCがあれば、その酵素が活性化されて、cGMPが産生され、
  その細胞特有の生理作用が現れることになる．
• したがって、sGCはNOの受容体に相当する働きを担っているといえる．
• nNOSの脳内分布
  • 海馬： NOは海馬の長期増強、すなわち記憶の分子メカニズムの候補である。
  • 視床下部： 室傍核・小細胞性領域のCRF神経もnNOSを含有し、ストレス反応に関与する．
  • 中脳： 中脳中心灰白質の背外側部には非常に濃密なNOS含有神経の分布がある。
    内因性痛覚抑制系との関連が示唆される．
  • 背外側被蓋核／脚橋被蓋核のコリン作動性神経、および、背側縫線核や正中縫線核のセロトニン神経にもNOSの発現がある．
  • 延髄： 孤束核、迷走神経背側運動核・疑核・舌下神経核・延髄腹外側野の各細胞にNOSの発現があり、循環・呼吸などの自律調節に関わる．
• 出典　Clinicl Neuroscience 2002;22(8):860-861

文献

• ★Shimomura T, Murakami F, Kotani K, Ikawa S, Kono S. Platelet nitric oxide metabolites in migraine. Cephalalgia 1999;19:218-22.
  血小板NOは片頭痛発作中に作られる。

• Thomsen LL, Olesen J: Nitric oxide theory of migraine. Clin Neurosci 1998;5:28-33
  血管周囲神経終末もまたは脳組織からのNOの遊離が片頭痛の誘発機構である。

• Castellano AE, Micieli G, Bellantonio P, Buzzi MG, Marcheselli S, Pompeo F, Rossi F, Nappi G.：Indomethacin increases the effect of isosorbide dinitrate on cerebral hemodynamic in migraine patients: pathogenetic and therapeutic implications Cephalalgia 1998;18:622-30.
  インドメサシンは硝酸塩による急性、遅発性の片頭痛を抑制する。
  インドメサシンはNO発生に関連するプロスタグランディン合成を抑制する。
  インドメサシンはprecapillary resistance vesselsの収縮により脳血流を減少させる。
  本研究はtranscranial Doppler monitoringを用いている。 ( Harrigan MR, Tuteja S, Neudeck BL. Indomethacin in the management of elevated intracranial pressure: a review. J Neurotrauma 1997;14:637-50)
  インドメサシンは中大脳動脈の平均流速を低下させる（This was an additional effect to the mean velocity decrease induced by IDN（isosorbite dinitrate).）
  硝酸塩誘発頭痛の抑制は､インドメサシンのプロスタグランディン抑制とNOの間の相互作用に関係する。
  このことは片頭痛がNOと関連することの証拠となる。
• Stepien A, Chahmorauk M. Level of nitric oxide-dependent CGMP in patients with migraine. Cephalaigia 1998;18:631-4.
  It is believed that nitric oxide (NO) plays a significant role in migraine attacks. The results suggest the participation of biochemical changes in migraine pathogenesis in the L-arginine-NO-cGMP pathway.
• CLINICAL NEUROSCIENCE　(7),1998に特集あり
• Lassen LH et al.:Nitric oxide synthase inhibition: a new principle in the treatment of migraine attack.　Cephalalgia 18：27−32, 1998
  結論：片頭痛発作の経過中NOが疼痛メカニズムに関与している。ＮＯ拮抗薬は片頭痛を抑制する。
  NO-synthase inhibitorであるL−NG methylarginine hydrochloride(546C88)の効果を二重盲検で調べた。
  薬剤群は10/15に頭痛軽快、プラセボは2/14 (p=0.01).音光過敏は改善。We conclude that NO may be involved in the pain mechanism throughout the course of spontaneous migraine attacks.
• 特集　NOと病態、医学のあゆみ 2003;204(9) NOによる疼痛刺激伝達系の制御

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