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>>片頭痛の起源と本態<<

改定：06/11/03

• 片頭痛発生機序
  • まとめ
  • 片頭痛の三大発生機序プラスワン
  • 血管説（vascular ｔｈｅｏｒｙ）
  • 神経説（neural ｔｈｅｏｒｙ）
  • 三叉神経血管説（trigeminovascular theory）
    • 前兆に関連する拡延性抑制が三叉神経の軸索を刺激して片頭痛を発症させる
  • 代謝破綻説
  • Migraine generator
  • セロトニン活性低下に基づくセロトニン受容体を介する片頭痛の病態
• 追記
• 文献
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片頭痛発生機序

●まとめ

• 片頭痛の発生機序は５つの段階を説明できるものでなければならない
  (Blau JN : Migraine pathogenesis: the neural hypothesis reexamined. J Neurol Neurosurg Psychiatry 47 : 437-442,1984)
  • 前駆症状期（prodrome）
  • 前兆期（aura）
  • 頭痛増強期 （headache）
  • 頭痛消退期 （headache resolution）
  • 回復期（postdrome）
• しかしいずれの説も、片頭痛の病態を説明し尽したものはない。
• 片頭痛の機序としては血管説、神経説、三叉神経血管説の三説がある。
  • 血管説は、血管の反応が、片頭痛の起源とする説。セロトニン、血小板、血管が主役となる。
  • 神経説とは、脳の過剰反応が、片頭痛の第一義的の原因であるとする説。
  • 三叉神経血管説は、硬膜の血管周囲の三叉神経から神経ペプチドが放出され神経性炎症を起こし頭痛が発生するとする説
• セロトニン、一酸化窒素をはじめ各種の血管作動物質(薬理学教室参照)が関与している。
• 片頭痛に遺伝子異常の有無がさかんに検討されている。⇒頭痛の分子生物学
  • 家族性片麻痺性片頭痛において第19染色体19p13に存在するP／Q型カルシウムチャネル遺伝子にミスセンス変異(DNA塩基の置き換わり)が認められた。
• 片頭痛は「チャネル異常症」 とする見方もある。
• そのほか大学院にユニークな片頭痛の成り立ちが掲載されているので参照されたい。
• 片頭痛は「脳の代謝機能異常疾患」という考えもある。
  (リンク⇒片頭痛発生にになぜマグネシウムか関係するのか)

■片頭痛発生過程(諸説を統合してまとめを試みます。あくまでもひとつの説として捉えてください。)

• 視床下部に片頭痛の起源がある。
• ここから発するストレストリガ−は脳幹青斑核に達する。
  • 青斑核の活性化が脳血流低下や拡延性抑制を起こし前兆を起こす。
  • 青斑核の興奮はカテコールアミンを分泌させ遊離脂肪酸を放出させる。
  • 遊離脂肪酸は血小板のセロトニンを放出させ、血管を有痛性にする。
• 視床下部に発するストレストリガ−は縫線核(セロトニン作動性)活性化し伝達物質の枯渇を招き、
  疼痛制御系機能が減弱し疼痛に敏感となる
• 三叉神経脊髄路核が賦活され、三叉神経から炎症ペプタイドP物質、CGRP）が放出される。
• すると、つぎの現象がおこる。
  • 血管の拡張
  • 血漿血管外漏出
  • 血小板活性化および血管壁への付着
  • 肥満細胞の脱顆粒、
• プロスタグランディン・ブラジキニンの関与により無菌性血管炎を起こし片頭痛となる。
• 大錐体神経からVＩＰが放出、血管拡張が拡張する。
• 片頭痛患者は脳の代謝機能異常が根底にあり、刺激に敏感であり、ストレスにより、片頭痛が発動されやすいのであろう。
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●血管説（vascular ｔｈｅｏｒｙ）

• 片頭痛の古典的解釈
• 浅側頭動脈を含む頭蓋血管の拡張が拍動性片頭痛の主な原因(GrahamとWolff, 1938
• 片頭痛の前兆（aura）の時には血管が収縮し、その後、血管が拡張して頭痛が生じるという説。
• 理由
  • 片頭痛患者の発作時に、浅側頭動脈の拍動が増大する
  • 酒石酸エルゴタミンを注射すると浅側頭動脈の拍動の振幅が減少し、拍動性片頭痛が軽快した。
  • 総頸動脈や浅側頭動脈の圧迫が痛みを軽減する。
  • 血管の圧迫を解除してから３〜５秒経つと再び頭痛が現れる。また血管収縮によると考えられた視覚性前兆（visual aura）が血管拡張剤であるamyl nitrateにより消失すること
  • 前兆期における脳血管撮影で脳血管が収縮している。
  • 出典:荒木信夫、福内靖男：片頭痛の病態．日内会誌 1993;82:19-23.

■この説によると片頭痛は次の４期に分けられる。

• 第１期：血管収縮期＝＞脳虚血を反映して閃輝暗点があらわれる
• 第２期：血管拡張期＝＞拍動性頭痛期
• 第３期：血管浮腫期＝＞血管壁に浮腫が発生、持続性頭痛となる
• 第４期：筋収縮期　 ＝＞頭頸筋が反射性収縮、広い範囲に持続性鈍痛

• 頭蓋内の血管も片頭痛の発生源となる（BlauとDexter,1981）
• １．片頭痛患者の頭のまわりに血圧計のマンシェットを巻いて空気で膨らませたところ
  　　47例中21例の頭痛は軽快したが、28例は軽快しなかった
  ２．咳、努責で頭痛が起る。
• Blau(1978)：浅側頭動脈に拍動の差なし→血管説否定
• Drummond&Lance(1982):片頭痛の1/3は頭蓋外血管、1/3は頭蓋内血管、1/3は血管以外

■血管説にはセロトニンが主役を演じている

• 片頭痛発作に先立つ前駆期に血中セロトニンを測定すると軽度に増加している
• 頭痛が現れると20-40％減少する（Anthony、1986）。
• 血小板中のセロトニン量を測定し、頭痛発作期に約40％減少している(1965年Curranら)
• 50％の片頭痛患者の発作時にセロトニンの代謝産物である５-ＨＩＡＡの尿中排派量が増加している(Sicuteri1961 この論文がセロトニン説の嚆矢です、1959年の論文もある?）
• 群発頭痛では血中セロトニンの減少がみられない（Anthony、1986）。
• セロトニンを静脈内投与すると発作が誘発される。セロトニン自体に血小板賦活作用があるから。
• 片頭痛発作中のセロトニンは逆に痛みを寛解する＝血管を収縮させるためか（Peatneldら、1986）。
• レセルピン（血小板セロトニン放出因子）を2.5mg筋注→健常者は鈍痛、片頭痛患者は発作(Anthonyら1967)
• メチセルジド（セロトニンの拮抗薬）は片頭痛発作を予防する（頭痛出現後は無効）
• sumatriptan（セロトニンの5-ＨＴ1B/1D受容体に作用）は片頭痛の60〜70％に有効
  Ferrari MD. Sumatriptan in the treatment of migraine. Neurology 1993;43（supp13）:S43−S47.
• （文献：神経内科45:107,1996）

■セロトニン説への反論

• セロトニンの変化は片頭痛の随伴現象にすぎない可能性あり
• 血小板由来のセロトニンでは血管への影響微々
• 片頭痛患者におけるセロトニン代謝異常は血小板のみならず全身的なもの
• 片頭痛患者・緊張型頭痛患者ともに血小板セロトニン含有量が減少している
• ５−ＨＩＡＡ尿中排泄量が血小板由来としては多すぎる。
• 前兆が虚血のみでは説明つかない。
• なぜ頭部の血管のみがセロトニンに反応するのかなどの疑問点が残る。

• セロトニン放出因子(ストレス→アドレナリン→遊離脂肪酸)により血小板よりセロトニンが放出
• セロトニンが血管を収縮させ前兆を起こす。
• アドレナリン、脂肪酸が血小板に作用し、トロンボキサンＡ２を産生させ、セロトニンの血管作用を増強
• ＭＡＯ−Ａにより、セロトニンは５−ＨＩＡＡとなり、尿中排泄、セロトニン枯渇、血管拡張→頭痛
• セロトニンにより血管透過性亢進、ブラジキニン産生、プロスタグランディンＩ２誘発、無菌性血管炎→持続的頭痛となる
• 出典「頭痛−ｕｐｄａｔｅ　CLINICAL　ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ　15(9):950-1045, 1997」
• なおストレスにより血小板が凝集することが知られている。詳しくはここをクリック
• 参考：カテーテルコールアミンが片頭痛を誘発

• 血管説は片頭痛の起こり方を説明するさいにもっとも理解しやすい説である。
• この説の主役は、セロトニン、血小板、血管のである。
• ストレスなどにより、血中のカテコラミンあるいは遊離脂肪酸が増加し血小板が活性化される．
• 活性化された血小板はセロトニンを放出し、片頭痛発作の引き金となる。
• 放出されたセロトニンは脳血管の収縮をもたらす．
• さらにセロトニンは他の血小板からのセロトニン放出も促進して、
  つぎづきに血小板からセロトニン放出が起こり、血管収縮が促進される．
• 血管収縮は脳血流の減少をもたらし、片麻痺や閃輝暗点などの前兆を引き起こす。
• セロトニンは、代謝されて急激に減少し、血管のトーヌスが失われ、異常な血管拡張が起こり、拍動性頭痛が起こる．
• 血管透過性の亢進とともに、プロスタグランジンやブラジキニンが放出される。
• その結果、無菌性血管炎が起こり、持続性の痛みとなる。
• この説は片頭痛の発症の仕方とセロトニンとの関連を考えるうえできわめて明解である。
• しかし、なぜ頭部の血管のみがセロトニンに反応するのかなどの疑問点が残る。
• 出典：下村登規夫：片頭痛の病態解明と治療の進歩。内科 81：604-609、1998

■（内科81:639,1998）より

• 片頭痛発作は4相に分かれる。
• 第1相では血小板からセロトニン（5−HT）が放出され後頭葉視覚領野の血管収縮を現す。
• 第2相では、このセロトニンが血管壁の透過性を高めキニンを遊離させる。
  • とくにブラジキニン（bradykinin）により発痛と血管拡張が生じ、拍動性頭痛を生じる。
  • キニン遊離と同時にホスホリパーゼA2活性化により、
    細胞膜リン脂質よリアラキドン酸が産生され、プロスタグランジンE2やI2が産生される．
  • これらの物質により、痛み受容体は痛みの感作が生じている状態となる。
• 第3相には、血管壁の炎症性肥厚と化学物質によるだ痛が持続する時期で、
  この第2、3相が片頭痛の極期である。嘔吐や筋収縮が起きる。
• 第4相は、痛みの神経線維の刺激により脊髄反射による筋収縮の生じる時期
  • うなじから後頭部位の筋の収縮が生じる．
  • 交感神経反射により血管収縮がブラジキニンやプロスタグランジンを産生遊離させ、
    圧迫痛や鈍痛を生じさせる。
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●神経説（neural ｔｈｅｏｒｙ）

• この説の中核は「拡延性抑制」である。拡延性抑制については生理学教室（拡延性抑制）参照
• 拡延性抑制spreading depressionは
  Leao（1944）が提唱した大脳皮質の神経細胞の過剰興奮と抑制の生理現象である。
• 1981年Olsenらは前兆を伴う片頭痛の患者でアイソトープによる脳血流測定を行った。
  • 片頭痛発作期に後頭葉で血流の減少が生じ
  • 血流低下の部位が次第に（約2〜3mm/分の速さで）前方に広がる現象を見いだした。
  • 彼らはこの現象をspreading oligemiaと呼んだ
  • 拡延性抑制の伝播速度と同じであることより、
  • 片頭痛では血管の変化は一義的なものではなく、
  • 拡延性抑制のようなneuronalな変化が原因であると考え、
  • 神経説くneuronal theory）を打ち出した。
  • 拡延性抑制の興奮波が閃輝、抑制が暗点に相当すると考える。
• 拡延性抑制が頭蓋底の血管ないし、脳幹の片頭痛作動部位に到達すると片頭痛が起こる、と考える。
• 血流については(サイト内リンク⇒)脳血流量（CBF）参照
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●三叉神経血管説（trigeminovascular theory）

• Moskowitzらが1984年に提案した説で、もっとも魅力的な片頭痛説明機序の一つである。
  • Mososkowitz MA：The neurobiology of vascular head pain. Ann Neurol 1984;16:157-168.
  • 三叉神経節由来のunmyelinated C fiberが硬膜の血管に分布していることを示した。
  • 彼らは三叉神経を電気的あるいは化学的に刺激した際、
    硬膜の血管に“nourogenic inflammation”（血管拡張及び血漿蛋白の漏出）が生じることを明らかにした。
• 三叉神経と頭蓋内血管、特に硬膜の血管との関係に注目し、
  “trigeminovascular system”を介する“Neurogenice inflammation”が片頭痛のモデルと考える。
• 「不明の刺激」により
  頭蓋内血管とくに硬膜血管周囲の三叉神経終末unmyelinated C fiberが刺激される。
• P物質やカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）などの神経伝達物質がそこから放出される。
• 血管が拡張し、血漿蛋白の血管外漏出、肥満細胞の脱顆粒がおこり、
  神経原性炎症neurogenic inflamationが惹起される。
• この刺激による興奮は末梢に伝達され（逆行性伝導）同様の反応が広範に生じる。
• 末梢の反応は三叉神経を求心性に伝導される（順行性伝導）
• さらに、これが中枢へ伝達され
  • 脊髄路核でc-fosの産生を促進
  • 悪心・嘔吐などの脳幹の反応
  • 種々の自律神経系の反応
  • 視床・大脳皮質に到達して痛みを起こす。
• スマトリプタンは5HT1B/1D受容体に結合し、neurogenic inflammation抑制し、
  三叉神経核でのc-fosの産生を抑制する．
• 1993年Moskowitzは「不明の刺激」を前兆期の大脳皮質のspreading depressionと想定した。
• これが髄膜血管周囲に分布する三叉神経線維を脱分極させ頭痛発作を惹起するとした
  • 出典: Moskowitz MA, Nozaki K, Kraig RP : Neocortical spreading depression provokes the expression of c-fos protein-like immunoreactivity within the trigeminal nucleus caudalis via trigeminovascular mechanisms. J Neurosci 1993:13;1167-77

三叉神経血管説の概略

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• ●前兆に関連する拡延性抑制が三叉神経の軸索を刺激して片頭痛を発症させる
  • Michael A. Moskowitz Harvard Medical School researchers
  • 片頭痛の前兆を伴う皮質拡延性抑制（CSD）は髄膜に三叉神経を活性化する。
  • それが血管を拡張させ、頭痛の開始に至る。
  • ラットを開頭しピンプリックで拡延性抑制を誘発した。
  • laser speckle-contrast imagingにより拡延性抑制を判定
  • 中硬膜動脈血流量が増大した（約45分）。血漿蛋白質の片側性漏出が現れた。
  • 三叉神経分岐を切断すると現れなくなった。
  • 拡延性抑制は三叉神経終末を刺激し三叉神経尾側核に伝達する。
  • 三叉神経終末刺激は、睡眠、ストレス、うつ病など、様々なイベントが大脳皮質での活動性を調整している。
  • Nature Med 2002;8:136-142.
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●代謝破綻説

• 根拠
  • 片頭痛にカルシウムチャネルの異常が証明されている
  • カルシウム拮抗薬が片頭痛予防に有効である
  • ビタミンＢ２が片頭痛予防に有効
  • マグネシウムが片頭痛に有効
• 機序
  • ストレスによる「代謝の破綻」により片頭痛発生器のボタン押下
  • 視床下部⇒自律神経の異常
  • 覚醒レベル低下（生あくび）
  • 三叉神経核⇒炎症ペプタイドのシャワーが血管に降り注ぐ
  • 後頭葉⇒拡延性抑制
  • 被刺激性亢進（音・光・臭）
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●Migraine generator

• Mayら（1999）群発頭痛に関する研究
  • MRI画像において、
  • 視床下部の特定領域に灰白質密度の増加がみらた
  • これが発作の二次的作用ではなく永続的な変化である
• PETにより、前兆を伴う片頭痛（MWOA）は、脳幹（dorsal rostral brainstem）の活性化、群発頭痛は視床下部の活性化を見出した。
  Bahra A et al. Brainstem activation specified to migraine headache. Lancet 2001;357:1016-1017.
  
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• Welch KMA et al. Periaqueductal Gray Matter Dysfunction in Migraine: Cause or the Burden of Illness? Headache 2001;41:629-137
  ★★片頭痛と慢性連日性頭痛群で、PAGでの鉄ホメオスターシスが損なわれていた。
  PAGの片頭痛発生器としての役割を支持する。
  三叉神経血管侵害受容システムの機能不全の原因となる。
  (重要論文)
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• 45歳女性、以前頭痛なし。a midbrain vascular malformationの出血により慢性片頭痛となる。
  出血した中脳で、患者はcavernomaを持っている。
  吻側脳幹（特に対側の中脳中心灰白質）は、片頭痛病態生理学で重要である。
  PJ Goadsby. Neurovascular headache and a midbrain vascular malformation: evidence for a role of the brainstem in chronic migraine.. Cephalalgia 2002;22(2):107-111
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●セロトニン活性低下に基づくセロトニン受容体を介する片頭痛の病態

• セロトニン活性低下(脳内、血中)
• １．頭蓋内血管平滑筋5-HT1BD受容体活性低下→平滑筋弛緩
• ２．脳血管三叉神経終末5-HT１B/１D/1F受容体活動低下→CGPR,SP放出→血管透過性亢進、神経原性炎症
• ３．三叉神経脊髄路核5-HT１B/１D/1F受容体活動低下→疼痛感受性亢進→疼痛域値低下
  
• 以上により拍動性頭痛が起こる
• 出典：鈴木則宏：セロトニンと片頭痛。Prog Med 2001;21(1):15-19
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文献

• 片頭痛の発生機序　鈴木則宏.　片頭痛の発生機序と新しい治療. 脳神経 2000;52:287-95