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薬理学教室

片頭痛に関連する化学物質

改定：10/07/19

• アデノシン
• アミノ酸 （glutamate、glycin、ＧＡＢＡ）
• イッサンカチッソ⇒ＮＯ（一酸化窒素）
• エンドセリン endothelin (ET)
• サイトカイン
  • ロイコトリエン
• シボウサン 脂肪酸
• チラミン
• モノアミン
  • ⇒セロトニンのページ
  • ドーパミン
  • ノルアドレナリン
• ニューロペプチド
  • サブスタンスP⇒サプスタンスP（Ｐ物質）
  • カルシトニン遺伝子関連ぺブチド（ＣＧＲＰ：calcitonin gene-related peptide
  • VIP (vasoactive intestinal polypeptide)
  • ペプチド作動性神経
• ヒスタミン    ⇒ヒスタミンのページ
• ブラジキニン⇒ブラジキニンのページ
• プロスタグランディン
• マグネシウム⇒マグネシウム(薬学部)ページ

• 追記
  • メラトニン
  • 炎症
  • 血管拡張を示す薬剤
  • 気の生物学―一Gas biologyと病態
  • 伝達物質の概要
  • ⇒ACE

● アデノシン

• 片頭痛中は血中アデノシン上昇。
  アデノシン拮抗薬は片頭痛に有望
• Guieu R. ほか  Adenosine and migraine. Can J Neurol Sci 1998;25: 55-8
  • アデノシンは強力な血管拡張物質
  • これを静注すると片頭痛が起こる。
  • 片頭痛中はアデノシンが平均68%増加している
  • アデノシンA2受容体の賦活は血小板によるセロトニンの取り込みを抑制する
  • この抑制により片頭痛患者においてセロトニンの急速な排泄を引き起こす
  • アデノシン拮抗薬は片頭痛治療に有用
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• Honey AC et al. Study of an adenosine A1 receptor agonist on trigeminally evoked dural blood vessel dilation in the anaesthetized rat. Cephalalgia 2002;22(4):260 -264
  ⇒アデノシンA1受容体作動薬（GR79236)が片頭痛治療法に新しいアプローチを提供
• ▲top
• カフェインはアデノシン拮抗薬
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• 組織の局所的損傷、感染および全身性の感染によって、局所的、全身的な痛覚過敏がおこる。
• これらにサイトカインが関わっていることが最近明らかにされつつある．
• 痛覚過敏を引きおこすサイトカインとしては、IL−１、６、８、TNFαが知られている．
• IL−１と６はプロスタグランジンprostaglandin（PG）により、痛覚過敏を生じる。
• IL−８は交感神経系（β受容体を介する）を介して痛覚過敏を生じる。
• TNFαは両系統を活性化する．
• カラゲニンによる痛覚過敏はTNFαの抗体により完全に抑制されるが、他の者に対する
  抗体では部分的にしか抑制されない．
• IL−１と８またはIL−６と８の抗体の組み合わせによって完全に抑制される．
• したがって、TNFαが炎症性痛覚過敏の発生において、早期の、決定的な役割を担っていると考えられている．
  
• IL−１によって痛覚過敏が生じる機序について４つのものがあげられる．
  • 第１は、線維芽細胞、マクロファージ・血管内皮細胞・骨芽細胞などにシクロオキシゲナーゼ２（COX２）を誘導してPGの産生を増大させ、侵害受容器の感作が起こる．
  • 第２は、B１受容体の誘導である（通常、痛み受容器に発現しているブラジキニン受容体はB２タイプ）
  • 第３は、ＮＧＦ産生を介する機構が存在する。ＮＧＦは疼痛を敏感にさせる。
  • 第４は、ＩＬ１による侵害受容器の感作
  • ＩＬ１は、視床下部視索前野を介して痛みの下行性抑制系を脱抑制している可能性がある。
• （以上の機序が関与して、風邪をひくと、頭痛や関節痛がおこりやすくなるのですね）。
• 文献：CLINICAL nEUROSCIENCE 16(4):428-430, 1984
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• W. Pollmann, et al. Interferon beta but not glatiramer acetate therapy aggravates headaches in MS
  Neurology 2002 59: 636-639. [Abstract [Full Text
  ⇒インターフェロンは頭痛増強、glatiramerはしからず
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• 炎症性疾患に罹患した時、炎症局所においては、
  活性化されたマクロファージから、炎症性サイトカインが放出される。
  • インターロイキン一1（IL-1）
  • インターロイキンー6（IL-6）
  • 腫瘍壊死因子（TNF）αなど
• これらのサイトカインはつぎの現象を引きおこす．
  • 局所の炎症を増悪させ、
  • 痛覚過敏状態
• その一方で、視床下部や延髄孤束核に信号を送り、一連の中枢神経系を介した反応を引きおこす
  • 発熱、
  • 摂食抑制、
  • 自発行動の抑制、
  • 徐波睡眠の増加など
  • 脳内機序を介して痛覚関値を変化させる。
• 末梢組織での炎症は脳内でも炎症性サイトカインの産生を促し、 この脳内サイトカインも痛覚を修飾する
• 生体が炎症性疾患や感染症に罹患した時に感じる痛みは、つぎの総和によって生じている
  • 1.サイトカインの侵害受容器に及ぼす直接作用
  • 2.サイトカインによって脳に伝えられた信号によって生じる中枢性痛覚修飾作用、
  • 3.脳内サイトカインによる痛覚修飾作用
• 出典　CLINICAL NEUROSCIENCE 2002;20(10):1126　慢性疼痛と視床下部サイトカイン　　岡　孝和
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• M Empl, et al.. Decreased sTNF-RI in migraine patients?. Cephalalgia 2003;23(1):55-58
  TNF-α、IL-6は疼痛の片頭痛疼痛誘発の媒介する。
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●ロイコトリエン

• {ロイコトリエンは片頭痛発現に関係する}
• Sheftell F et al. Montelukast in the Prophylaxis of Migraine:
  A Potential Role for Leukotriene Modifiers. Headache 2000;40(2):158-163
• ▲
• システィニル・ロイコトリエン（CysLT）はアラキドン酸の代謝産物
  •  LTC4、LTD4、LTE4で構成される
  • CysLTは強力な気道平滑筋の収縮物質として注目を浴びた
  • 気道粘膜の浮腫や分泌物の気道内貯留を起こす
  • すなわち気管支喘息（喘息）の特徴である可逆的な気道狭窄の主たる病態を形成する
  • 抗ロイコトリエン薬（抗LT薬）としてCysLTl受容体拮抗薬は
    • プランルカスト(オノン)
    • ザフィルルカスト
    • モンテルカスト
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●脂肪酸

片頭痛の共通のトリガーは脂肪酸⇒神経血管説

• We propose a common denominator-namely, high levels of blood lipids and free fatty acids-as underlying factor in the development of migraine headaches.
• Biological states that may cause increases in free fatty acids and blood lipids include:
  • high dietary fat intake
  • obesity
  • insulin resistance
  • vigorous exercise
  • hunger
  • consumption of alcohol
  • coffee, and other caffeinated beverages
  • oral contraceptives
  • smoking
  • stress
• Elevated blood lipids and free fatty acids are associated with
  • increased platelet aggregability,
  • decreased serotonin, and
  • heightened prostaglandin levels.
• These changes lead to the vasodilatation that precedes migraine headache.
• 出典: Bic Z et al: In search of the ideal treatment for migraine headache.
  Med Hypoth 1998;50:1-7
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ニューロペプチド

●ニューロペプチド

• 近年、自律神経系の神経線維に
  • nouropeptide Y （NPY）、
  • vasoactive intestinal polypeptide （VIP）、
  • substance P （SP）、
  • Neurokinin A （NKA）、
  • calcitonin gene-related peptide （CGRP）
• などのニューロペプチドを含む線維が存在することが明らかになってきた。
• これらのpeptide系線維は全身の血管系に分布しており、
  血管反応性に大きく関与していることも明らかになってきた。
• NPY線維は上頸部交感神経節に由来する
• SP、NKA、CGRP線維は主に三叉神経節から由来する
• VIP線維はcholinergic線維と共存する
  蝶形口蓋神経節、耳神経節、脳底部の小神経節に由来
• 鈴木則宏：脳血管の神経支配．脳神経45、6−19 （1998）
• ニューロペプチドの作用は
  • NPYは血管収縮作用
  • VIP、SP、NKA、CGRPは血管拡張作用
  • SP、NKAは血管透過性に関与している。
• Geppettiら
  • 実験的にブタのdural venous sinusにてSP、CGRPの濃度を測定
  • bradykininの刺激に対してCGRPが増加することを示す
  • 血中ニューロペプチドの変化は血管周囲に存在する自律神経線維の変化の一つの指標になり得ることを示した。
• Goadsbyら
  • 片頭痛患者では発作期に頸静脈血のCGRP値が上昇することを示している
  • これは片頭痛の病態生理解明上、貴重な報告と考えられる。
  • Goadsby PJ et al　Ann Neurol 1988;23:193-6.
• 福内は前兆を伴う片頭痛患者において健常者と比較
  • 発作間歌期にSP、CGRP、hANPの低下を認めた。
  • 片頭痛患者において、SP、CGRPの血中濃度の低下していることの意味するものは
    これらの物質を神経伝達物質とする神経線維の機能低下が存在する、
    SP・CGRP受容体ではdenervation hypersensitivityが生じる可能性を示している。
  • 血管周囲の神経終末より放出されるSPとCGRPが発作を引き起こしている。
    9）福内靖男：片頭痛と血管作動物質．日本頭痛学会誌 25、1−9（1998）
• 出典：荒木信夫．片頭痛・群発頭痛の病態と発症機序. 医薬ジャーナル 2000;36:3054-60
• 荒木 信夫.片頭痛　病態生理. 日本内科学会雑誌 2001;90:589-594.

• P物質はNO放出により血管透過性を短時間亢進させる。
• ニューロキニンは血管内皮の受容体に作用し、血管透過性を間亢進させ、血管を拡張させる。
• CGRPは血管平滑筋に作用、血管拡張にのみ長時間作用する。
• 出典：廣瀬源二郎．セロトニンと片頭痛. 日本内科学会雑誌 2001;90:595-600.
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●ペプチド作動性神経

• 従来の古典的神経とは異なる
• 古典的神経とはカテコールアミン、コリン、セロトニン作動性である。
• 古典的神経の伝達物質は神経終末で合成・貯蔵され、神経衝撃によって遊離される。
• 再取込みされるのも特徴である。
• ペプチド作動性神経は細胞体で合成され、神経軸索流で神経終末に運ばれ貯蔵される。
• 遊離された後は再取込みされない．
• 近年、CGRPが神経終末に再取込みされる可能性が示唆されている。
• 古典的神経にペプチドが共存するペプチド作動性神経もある。
• サブスタンスPとCGRPのような2つ以上のペプチドを含む神経も知られている。
• 医学のあゆみ 2002;201:764
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●カルシトニン遺伝子関連ぺブチド （ＣＧＲＰ）

• ３７個のアミノ酸からなるペプチド
• 三叉神経節や脳血管周囲に広範に分布
• P物質を含有する神経繊維・起源はほぼ同一
• 作用：脳血管の拡張、ヒスタミン遊離に関係して神経性炎症に関与？
• 片頭痛・群発頭痛の血液中に高値、治療で正常化
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• カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）作動性神経
  • CGRPは37個のアミノ酸残基からなるニューロペプチド
  • 強力な血管弛緩作用を示す。
  • 腸間膜動脈近位では内皮・一酸化窒素（NO）依存性である。
  • 神経からのCGRP遊離はCa2＋依存性である
  • CGRP含有神経終末上にはシナプス前性に下記の受容体が存在する。
  • CGRP受容体
    • α2受容体
    • NPY受容体
    • アンジオテンシンII（All）
    • ムスカリン性コリン受容体
  • 遊離したCGRPはこれらの受容体を介して、CGRP遊離を抑制的に調節している
  • CGRP作動性神経は求心性知覚神経に含まれ、軸索反射として局所の血管緊張の調整に関与している。
  • 医学のあゆみ 2002;201:764
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• カルシトニン遺伝子関連ペプチドと生体防御　岡嶋研二　医学のあゆみ 208:161-162, 2004
• CGRPは脊髄後根神経節で産生される。
• 温痛覚を伝えるカプサイシン感受性知覚神経（capsaicin-sensitive sensory neurons：CSSN）末端より放出される
  CGRPは強力な血管拡張作用を有する。
  • 血管内皮細胞のCGR-1受容体に作用し，NO産生を増加させることによる。
  • サブスタンスPとともに放出される。
• 局所の充血や敗血症性ショックの発症に関与し，炎症反応形成に重要である。
• CGRPによるNOはCOX-1を活性化させ、PGの産生を増す。
  • PGは臓器微小循環動態を適切に維持する。
  • CGRPがむしろショックや炎症反応抑制、組織傷害抑制の可能性がある。
  • CGRPは多彩な生物学的作用を有し、恒常性維、生体防御系に重要な役割を担っている。
  • CSSN-CGRPは向炎症的ではなく，抗炎症的な機能を発揮すると思われる。
  • 　CSSNは知覚神経としての作用に加えておいても重要な役割を担っている。
• 神経系による抗炎症作用は迷走神経においても報告されている。
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●vasoactive intestinal peptide　(ＶＩＰ)

• 脳血管を支配する副交感神経系神経繊維に存在
• 起源：翼口蓋神経節、耳神経節、内頸神経節
• 翼口蓋神経節よりの節後神経を電気刺激すると血管が拡張
• とくに群発頭痛との関連が注目されている
• 文献:柴田興一、群発頭痛の発症機序. 内科 1998;81:625-629
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●プロスタグランディン(ＰＧ)

• ＰＧは脂肪酸
• 精液中に発見されprostataから分泌されるものと考えられた。
  子宮を収縮させる物質として発見された(PG−Ｆ)
• Ｆは月経時放出され、子宮内膜の血管を収縮させる。
• ＰＧ−Ｆが放出されると、大脳皮質の小血管を収縮させて「月経時片頭痛」を起こす。
• PG−Ｅ２は血管を拡張させる。投与により頭痛を起こす。
  視覚障害(電光や色付き現象)を誘発、その後片頭痛。

• 細胞内Ｃａ濃度が高まる
  calmodulinと結合する
  ・・・・
  ＡＡを細胞膜リン脂質からホスホリパーゼにより遊離	ＰＧＧ２、ＬＴ
  ＰＧＧ２とＰＧＨ２となる	ＣＯＸの作用
  さまざまなＰＧ産生	ＰＧＨ２を通じて
  ＰＧＤ２	肥満細胞
  ＰＧＥ２（炎症反応）（破骨細胞賦活）	顆粒球・マクロファージ
  ＰＧＦ２
  ＰＧＩ２（炎症反応）	血管内皮細胞
  ＴＸＡ２	血小板

• ＰＧは発痛作用はない。しかし感受性を高める。
• 代表的なものにＰＧＥ２、ＰＧＩ２＝発痛と血管拡張

●ホスホリパーゼ活性化因子

• アンギオテンシン�U
• ブラジキニン
• アドレナリン
•  トロンビン
• 抑制：カルシウム濃度上昇抑制
• 抑制：糖質コルチコイド

• 1899年１月：バイエル社のアスピリンが発売された。
• 1934年　プロスタグランディンはスウェーデンのオイラーにより分離・命名
• 1971年 英国王立外科学校のヴェインの研究グループが作用機序（プロスタグランディン（ＰＧ）との関連）解明。Vane JR, Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs., Nat New Biol 1971;231:25:232-5
• 1958年以来 カロリンスカ研究所のベルグストレームがＰＧの仲間の単離につぎつぎと成功。
  アラキドン酸からＰＧに至る経路を解明。
• 1982年 ベルグストレームとヴェインはノーベル賞授与。

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• プロスタグランジン系の合成経路と生理作用
  • 外傷・炎症⇒アラキドン酸遊離⇒COX-2⇒PFE2⇒腫れ増強/痛み増強
  • 外傷・炎症⇒アラキドン酸遊離⇒COX-2⇒PFE2⇒ブラジキニン⇒痛み増強
  • 制
  • 生理的刺激⇒アラキドン酸遊離⇒COX-1⇒PGE2⇒血管拡張/胃粘膜保護/腎機能保護
  • 生理的刺激⇒アラキドン酸遊離⇒COX-1⇒PGI2⇒血小板i凝集抑制/血管拡張/胃粘膜保護
  • 生理的刺激⇒アラキドン酸遊離⇒COX-1⇒TXA2⇒血小板i凝集/血管拡張
  • 生理的刺激⇒アラキドン酸遊離⇒リポキシゲナーゼ⇒ロイコトリエン⇒気管支収縮、喘息誘発、胃液分泌抑
• 出典:後藤:痛みの治療、pp26
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●チラミンTyramine

• 麦角に含まれる。
• 腐敗した動物の中にも発生。
• 赤ぶどう酒、チョコレート、チーズに含まれる。
• セロトニンを放出させる。
• 片頭痛誘発物質である。
• ポリアミンの一種。同類として、
  • Histamine (Him)
  • Diethylenetriamine (Det:I.S.)
  • Tyramine (Tym)
  • 1,3-diaminopropane (Dap)
  • Putrescine (Put)
  • Spermidine (Spd)
  • Spermine (Spm)
  • Cadaverine (Cad)
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モノアミン

• 中枢神経系のモノアミン系の関与（ノルアドレナリン、セロトニン：5−HT、ヒスタミン、プロスタグランジンなどを含む）の文献
• Lance JW : Headache. Ann Neurol 10 : 1-1 0, 1981
• Hsu LKG, Kalucy RS, Crisp AH at al : Early morning migraine : nocturnal plasma levels of catecholamines, tryptophan, glucose, and free fatty acids and sleep ancepalographs. Lancet I : 447-450, 1977
• Anthony M Biochemical indices of sympathetic activity in migraine. Cephalalgia 1 : 83-89, 1981
• Anthony M Plasma free fatty acids and prostagiandin El in migraine and stress. Headache 16: 58-63, 1976
• Gazzaniga PP, Ferroni P, Lenti L et al : Identification of blood leukotrienes In classical migraine. Headache 27: 211-215,1987
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• セロトニン⇒セロトニンのページ
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●ドーパミン

●ドパミンD2受容体と前兆との関連

• ドパミンD2受容体と前兆を伴う片頭痛の間に有意の関連あり。
• Peroutka SJ et al: Clinical susceptibility to migraine with aura is modified by dopamine D2 receptor (DRD) Ncol1 alleles. Neurology 1997;49:201-206
• Peroutka SI Dopamine and migraine. (Review)．Neurology 49：650−656, 1997
  • このレビューはドパミンが片頭痛発生機序に関係していることのまとめである。
  • あくび、悪心・嘔吐、低血圧、など片頭痛徴候はドパミン刺激にもとずく。
  • 片頭痛患者はドパミン作動薬に過敏。
  • 換言すればドパミン拮抗薬は片頭痛治療たりうる。
  • 前兆片頭痛にドパミン遺伝子変異が指摘されている。
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• Mascia A, Afra J. Schoenen J. Dopamine and migraine: a review of pharmacological, biochemical, neurophysiological, and therapeutic data. Cephalalgia 1998;18:174-82.
  The dopamine theory of migraine pathogenesis, first proposed by F. Sicuteri in 1977, has attracted renewed interest after an increased frequency of the dopamine D2 receptor (DRD2) gene allele Ncol C was found in patients with migraine with aura.
  Therefore we reviewed the relevant literature.
  The most compelling argument favoring an interictal hypersensitivity of dopamine receptors in migraineurs stems from pharmacologic studies of the gastric and autonomic effects of dopaminergic agents such as apomorphine, but none of these studies was blinded and placebo-controlled.
  Various DRD2 antagonists abort migraine attacks after parenteral administration, while there is circumstantial evidence that dopamine agonists may be useful for prophylaxis.
  Most drugs used in these trials, however, lack selectivity for dopamine receptors.
  Both in pharmacological and therapeutic studies most patients had migraine without aura.
  We conclude that denta suggesting a primary role for the dopaminergic system in migraine pathogencsis are unconvincing.
  Based on well established interactions between central amines, a reduced release of serotonin between attacks could lower dopamine release which would lead to receptor hypersensitivity.
  ドーパミンは片頭痛に対して本質的ではない。
  発作中、セロトニンの分泌が減るとドパミンが低下し、それが受容体の過敏を生ずる可能性がある。
  ⇒ドパミンD2受容体拮抗薬は片頭痛前兆を抑える（991004）
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• Peroutka SI Dopamine and migraine
  【Review】．Neurology 49：650−656, 1997
  This review summarizes a growing body of biological, pharmacologlc, and genetic data that support a role for dopamie in the pathophysiology of certain subtypes of migraine.
  Most migraine symptoms can be induced by dopaminergic stimulation.（片頭痛症状はドパミン刺激）
  Moreover there is dopamine receptor hypersensitity in migraineurs, as demonstrated by the induction of yawning, nausea, vomiting, hypotension, and other symptoms of a migraine attack by dopaminergic agonists at doses that do not affect nonmigraineurs. （片頭痛患者はドパミンに過敏）
  Conversely dopamine receptor antagonists are effective therapeutic agents in migralne.
  Recent genetic data suggest that molecular variations within dopamine receptor genes play a modifying role in the pathophysiology of migraine with aura.
  Therefore, modulation of dopaminergic neurotransmission should be considered in the therapeutic management of migraine.
• Mascia A, Afra J. Schoenen J. Dopamine and migraine: a review of pharmacological, biochemical, neurophysiological, and therapeutic data. Cephalalgia 1998;18:174-82.
  The dopamine theory of migraine pathogenesis, first proposed by F. Sicuteri in 1977, has attracted renewed interest after an increased frequency of the dopamine D2 receptor (DRD2) gene allele Ncol C was found in patients with migraine with aura.
  Therefore we reviewed the relevant literature.
  The most compelling argument favoring an interictal hypersensitivity of dopamine receptors in migraineurs stems from pharmacologic studies of the gastric and autonomic effects of dopaminergic agents such as apomorphine, but none of these studies was blinded and placebo-controlled.
  Various DRD2 antagonists abort migraine attacks after parenteral administration, while there is circumstantial evidence that dopamine agonists may be useful for prophylaxis.
  Most drugs used in these trials, however, lack selectivity for dopamine receptors.
  Both in pharmacological and therapeutic studies most patients had migraine without aura.
  We conclude that denta suggesting a primary role for the dopaminergic system in migraine pathogencsis are unconvincing.
  Based on well established interactions between central amines, a reduced release of serotonin between attacks could lower dopamine release which would lead to receptor hypersensitivity.
  ドーパミンは片頭痛に対して本質的ではない。
  発作中、セロトニンの分泌が減るとドパミンが低下し、それが受容体の過敏を生ずる可能性がある。
  ⇒ドパミンD2受容体拮抗薬は片頭痛前兆を抑える（991004）
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●ドパミン受容体のサブタイプ

• ドパミン受容体にはD1〜D5の5種類のサブタイプがある。
• D1とD5は細胞内CAMPを上昇させ、DARPP-32のリン酸化をきたす。
• D2、D3およびD4受容体はCAMPを減少させる、DARPP-32を脱リン酸化する
• （医学のあゆみ　2002;202:168）
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●ノルアドレナリン

• 片頭痛患者は血漿中ノルアドレナリン(血管に分布する交感神経節後線維末端より放出)濃度が低下ノルアドレナリン神経系
• ノルアドレナリン系とは
  脳内のアラームシステムである．
  覚醒水準を上げて注意を喚起したり、情動行動やストレス反応などを誘発する。
  アラームシステムが異常となると、ストレス関連障害が発生する（例えば、外傷後ストレス障害）
  常にわが身が脅かされている気がして、
  睡眠もよくとれず、
  わずかな物音にも飛び上がって過剰に反応する。
  風邪をひきやすくなるなど免疫系の抑制
  胃潰瘍などの心身症も合併する
• ストレス反応の発現には2つの神経内分泌系が関与する．
  交感神経―副腎髄質系
  心理的にポジティブ
  防御反応の中枢は、中脳中心灰白質の外側部である
  HPA系(視床下部・下垂体・副腎皮質系)
  受動的ストレス反応（ストレスが強すぎたり、長く続く 、対処できない場合）
  　　闘わずにじっと動かなくなり（フリージング）、
  　　行動意欲も減退する。
  　　この時、HPA系が活性化されて、
  Selyeの三徴候（副腎の肥大、胸腺やリンパ節の萎縮、胃潰瘍）
  　　不安や抑うつなどネガティブな面が現れ、
  　　さまざまのストレス性疾患が発生する。
  
• 副腎髄質は[攻撃と逃走]の内分泌腺(攻め)
  副腎皮質は[降伏と忍従]の内分泌腺(守り)
  進化の過程で獲得された重要な適応機構である
  両者とも生き延びる上では価値がある
  Clinical Neuroscience 17(1):8,1999
• 交感神経―副腎髄質系 片頭痛に関係が深い
• HPA系(視床下部・下垂体・副腎皮質系) 緊張型頭痛に関係が深い
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追記

■メラトニン

• 

  メラトニンの作用機序

• ヒトではメラトニンは顕著なサーカディアンリズムを示し、夜間で高い．
• メラトニンは光の刺激で分泌が推進される。
• 臨床応用
  • 重症心身障害児の睡眠障害
  • ５０歳以上の不眠症
  • 時差症候群ｊｅｔ　ｌａｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（時差ぼけ）
  • 交代勤務症候群
  • 睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）
  • 非２４時間型睡醍覚醒症候群（ｎｏｎ−２４）
• 睡眠一覚醒リズム障害に効果のある
• メラトニン０．５ｍｇまでの投与では血中メラトニン濃度は生理学的濃度内であり、
  この量で、概日リズムの位相を変化させることができる．
• 生物時計に直接作用した結果、リズムが前進したと考えられる．
• メラトニンは視交叉上核に作用、睡眠を生じさせる
• メラトニンを５０〜６０mgの大量使用することでメラトニン服用直後から入眠できる．
• メラトニンは睡眠相をずらす効果がある。睡眠効率を改善する．
• CLINICAL NEUROSCIENCE 16(8):950,1998
• メラトニンの生合成はL-トリプとファン→5-ヒドロキシトリプトファン→セロトニン→N-アセチルセロトニン→メラトニン（CLINICAL NEUROSCIENCE 18(10):1147,2000）
• Melatonin: インドール核を持つ

• ▲top
• メラトニンの生成経路
  • トリプトファン⇒(トリプタファン水酸化酵素)⇒
  • 5-ヒドロキシトリプトファン⇒(芳香族アミノ酸脱炭酸酵素)⇒
  • セロトニン⇒(セロトニンN-アセチル基転移酵素 NAT)⇒(夜間に著増)
  • N-アセチルセロトニン⇒(ヒドロキシインドール-O-メチル基転移酵素)⇒
  • メラトニン
• (脳と神経 2003;55:14)
  ▲top
• 「メラトニンは時差ぼけ解消に有効」、Herxheimerが治験呼びかけ
  • コクラン共同計画の名誉評議員A. Herxheimerらは、
    British Medical Journal（BMJ）誌２月８日号の論説で、
    最新のコクラン・レビューで確認されたメラトニンの効果を紹介。
  • 良質な製剤を提供するため、公的機関での治験を行うべきと呼びかけた。
  • コクラン共同計画（The Cochrane Collaboration）とは
    “エビデンスに基づく医療”（evidence-based medicine：EBM）を実践するための、
    最も有用な情報源のひとつ
  • 2003.2.14
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• ★★メラトニン3mgは片頭痛を予防　Peres MFPE et al. Melatonin, 3 mg, is effective for migraine prevention. Neurology 2004 63: 757.
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■炎症inflammation

• ローマ時代、百科事典編集者であったCornelius Celsus（約３０B.C.〜３８A.D.）は炎症の臨床的特徴として、
  rubor et tumor cum calore et dolore（熱く痛みのある発赤、腫脹）という表現を用いた。
• これは炎症についての完璧な表現といわれている。
• 炎症の第５徴は「機能喪失」である。
  これはGalenos（１３０〜２００A.D.）が加えたといわれていたが、
  最近は１９世紀にVirchowが提唱したといわれている。
• 図は左から、熱、発赤、腫張、疼痛、機能障害を示している。
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■血管拡張を示す薬剤

• α受容体遍断作用
• 硝酸薬作用
• Kチャネル開口作用
• ISA（β2刺激）作用
• Ca拮抗作用
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• 血管内皮細胞のトーヌス調整物質
  • プロスタグランディン
  • NO
  • 内皮由来過分極因子（EDRF）
  • 内皮由来収縮因子（EDCF）
  • H2O2
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■気の生物学―一Gas biologyと病態

• 医学のあゆみ 2001;201（8）小特集
• NO, CO, H2Sのような内因性ガスが生体恒常性維持に不可欠である。
• COはHOより産生され、血管拡張作用・抗血小板凝集作用・抗炎症作用・抗免疫（拒絶）作用を有する。
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■伝達物質の概要

• 情報処理系
  • 興奮性アミノ酸
    • グルタミン酸 ニューロンの活動を高める
  • 抑制性アミノ酸
    • GABA ニューロンの活動を抑制する
• 調節系
  • 力テコールアミン類
    • ドーパミン 思考、運動、攻撃性、快感に関与
    • ノルアドレナリン 注意、警戒心、交感神経などに関与
  • インドールアミン類
    • セロトニン 幸福感、情緒、生体リズムに関与
    • メラトニン睡眠などの生体リズムに関与
  • コリン系
    • アセチルコリン 記憶に関与、副交感神経系に関与
• その他
  • 麻薬様物質
    • β-エンドルフィン 痛みを緩和する幸福感に関与
• （田澤俊明、なぜ水泳と温泉は脳によいのか。主婦の友社、2002）
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文献

• 臨床医のための「痛みのメカニズム」改定第2版、横田敏勝、南江堂、１９９７
• 渡辺ら：抗不安薬．医学と薬学、38(1):53-62,1997
• 「プロスタグランジン」プロスタグランジンと病態 医学のあゆみ 2000;193:221-252
• 小澤瀞司: 中枢神経系のグルタミン酸受容体. 脳と神経 2001;53:605-616.
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