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>>(疼痛)<<

改定:06/09/20（本ページは追記型とします）

●痛みの種類

  • 痛む部位から中枢神経性の疼痛と末梢神経性の疼痛がある。
  • 痛みの原因から身体的な痛みと心因的な痛み、精神疾患性の痛みがある。
  • 経過から急性疼痛と慢性疼痛がある。
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●痛みの要素と種類

  • Loeser JD, Melzack R. Pain: an overview. Lancet 1999; 353:1607-9より
  • Components of pain
    • nociception
      組織損傷がある。
      perception of pain
    • 侵害刺激により誘発される。nociceptionなしでも起こりうる。
    • suffering
      （苦痛）肉体的、精神的保全が脅威にさらされるとsufferingが起こる（Cassell 1982）pain, fear, anxiety, stress, loss of loved objectsなどで起こる。
    • pain behaviours
  • Types of pain
    • Transient pain
      nociceptive transducers の賦活によって発生する。組織の損傷はなし。
    • Acute pain
      局所的な組織損壊により誘発される。数日～数週の痛みである。
    • Chronic pains
      腰痛、ヘルペス後神経痛、fibromyalgia
      疼痛の原因がなくなっても持続する。
      神経系は正常の状態に戻れない。
      心理的要因が疼痛の持続に関与する。
      急性期治療は無効
  • 注：苦痛とは痛みとそれに必然的に伴う苦悩を合わせた言葉です。
    • 痛みは多くは苦悩を伴いますが、サドマゾのように両者が解離することもあります。
    • 一方、苦悩は必ずしも疼痛を起こすわけではありませんが、疼痛の閾値を下げます。
    • 場合によっては、苦悩が疼痛として感じられることもあります（精神痛）。
    • これがです。
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●痛みに関係する化学物質

  • 発痛作用があるのは血小板からのセロトニン、肥満細胞からのヒスタミン、傷害細胞からのＫ+
  • セロトニンは放出侵害受容線維自由終末の５ＨＴ３と結合→疼痛
  • ヒスタミンは侵害受容線維自由終末のＨ１受容体と結合→ＰＬＣの活性化により侵害受容線を興奮
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●疼痛患者への理解

  • 1. 患者が痛みを訴えるのは、
    痛みの侵害刺激が、視床での疼痛閾値を超えたからではなく,
    その患者の大脳皮質での耐痛閾が限界に達したからである。
  • 2. 疼痛閾値は比較的一致している。
    しかし耐痛閾は個人差が大きい（年齢、性、文化的背景、時間的経過）
  • 3. 疼痛患者には全人的痛み(total pain)が存在する．
    すなわち痛みの原因は身体的なものだけでなく、精神的、社会的、そして霊的(spiritual)な要因などで、それらが複雑に絡み合って痛みを表現している．
  • 4. 患者は３つの側面から痛みを訴える．
    • 生理的側面：　有害刺激として、痛みの源泉を知らせる一種の警告、防御反応とする．
    • 精神・心理学的側面：　精神的・身体的苦痛を、他人に知ってもらおうとする．
    • 社会的側面：　自分の周囲の人達との人間関係を有利に図ることや、
      補償金などの社会的利益を得る手段とする．
  • 5. 患者によって側面の主体性、あるいはこれらの側面の占める比率が異なってくる．
    特に癌性疼痛患者は痛みに苦しめられているだけでなく、
    死の迫っていることを自覚、あるいは無意識に知りながらも、
    決して希望を失うことなく、毎日を必死になって過ごしている．
    その精神・心理状態は、きわめて複雑多彩である．
  • 出典：疼痛コントロールのＡＢＣ、日本医師会雑誌特別号1998
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●痛み認知の神経解剖

  • 体性表在痛の受容器には、
    高閾値機械受容器と
    ポリモーダル受容器とがあり、
  • 前者はAδ線維から後根経由で、後者はC線維から後根もしくは前根を経由して脊髄後角に伝えられる。
  • 脊髄後角には、
    侵害刺激にのみ応じる特異的侵害受容ニューロンと、
    非侵害刺激にも応じる広作動域ニューロンとがある。
  • 脊髄上行路は、
    脊髄後角第I、V層から上行する外側脊髄視床路（lateral spinothalamic tract）と、
    脊髄第VI～Ⅶ層から上行する 内側脊髄視床路（anterior spinothalamic tract）とがある。
  • 外側脊髄視床路は、主に後腹側核（ventralposterior nucleus：VP）の被殻領域（shell）に投射する。
    この被殻領域の侵害受容ニューロンは体性感覚皮質領野に投射する。この系は、識別性のよい一次痛の伝達を司る。
  • 内側脊髄視床路は内側視床を経由し広範な皮質領野に投射し、識別性の悪いニ次痛を伝達する。
  • 内臓痛覚は体性痛覚と同様の系により伝達されると考えられていたが、
    最近の研究から後索－内側毛帯系を介する内臓病覚路の存在が明らかにされた。
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●一次ニューロンと二次ニューロン

●一次ニューロン

分類 直径 速度 　 疼痛の伝達物質 役割
Ａδ線維 ３～６μm １５～３０m/s 有髄 グルタミン酸 速い鋭い痛み
Ｃ線維 0.4～1.2μm 0.5～2.0m/s 無髄 グルタミン酸、Ｐ物質 遅い鈍い痛み

●二次ニューロン

  • 脊髄視床路→視床→大脳皮質中心後回体性感覚野
  • 躯幹は後外側腹側核、頭部は後内側腹側核
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●軸索反射

  • Ｃ線維がニューロペプチド含むところからあらわれる。
  • 傷害された皮膚から脊髄に向かうインパルスが分枝から逆行性に伝わり、侵害受容線維自由終末から下記を分泌
タキキニン Ｐ物質 血管拡張作用／血漿蛋白浸出
　 ニューロキニンＡ　 　
　 ニューロキニンＢ 　
ＣＧＲＰ 　 血管拡張作用
ＶＩＰ　 　 血管拡張作用
ソマトスタチン 　 血管作用なし
  • 血漿浸出により、ブラジキニン、ＰＧが産生される。
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●疼痛伝達系概観

toutsuukei.gif (27485 バイト)
  • 一次ニューロン:末梢からのインパルスを伝える一次求心性線維は後根を通って脊髄に進入する。
  • 一次ニューロンの細胞体は後根神経節にある。
  • 一次ニューロンは、脊髄灰白質に細胞体を持つ二次侵害受容ニューロンとシナプス接続する。
  • 末梢において組織が損傷されると、内因性化学物質が放出され、一次求心神経終末を興奮させる。
    ブラジキニン、 ヒスタミン、 セロトニン、 プロスタグランジン、
    サブスタンスP
  • 一次求心神経終末が興奮すると、 脊髄後角で侵害受容のメディエータが放出する。
    • 神経ペプチド
      サブスタンスP、 ニューロキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）
    • 興奮性アミノ酸 exitatory amino acid（EAA）〕
      グルタミン酸、アスパルギン酸
  • 医師会雑誌「モルヒネの薬理作用３鎮痛作用」より
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●下行性疼痛抑制系

高倉公朋ら監修「痛みの神経科学」MEDICAL VIEW 1997より

  • 脳から脊髄後角へ下行して、末梢組織から脊髄後角への侵害情報入力を抑制する神経系（下図左）
  • 下行性セロトニン神経系
    • 視床下部
      中脳水道周囲灰白質（periaqueductal gray matter：PAG）
      大縫線核（ＮＲＭ：nucleus raphe magnus）
      大細胞性網様核
      を経由して脊髄に下行する
    • さまざまな伝達物質を含むニューロンが関与する（下図右）。
    • 視床下部からPAGへ投射するβ―エンドルフィンニューロン
      PAG内のエンケファリンニューロン、GABA（γ―アミノ酪酸）作動性抑制性介在ニューロン
      PAGから大縫線核へ投射するアミノ酸作動性ニューロンが関与
    • モルヒネの鎮痛作用の一翼をになう。
    • 大縫線核から脊髄後外側索経由、
      セロトニン作動性ニューロン(5-HT1、5‐HT2、5‐HT3受容体サブタイプ)を介して脊髄後角へ下行する。
  • 下行性ノルアドレナリン神経系
    • 橋外側被蓋・青斑核のノルアドレナリン作動性ニューロンが関与(橋外側被蓋Ａ７）
    • 脊髄の後外側索を下行して脊髄後角に投射する
    • 脊髄内にノルアドレナリンが放出され、脊髄後角α２受容体を介して抑制する
    • α2受容体作動薬
      傷害された知覚神経は、交感神経刺激やノルアドレナリンに反応して興奮状態を示す。
      正常の知覚神経は、交感神経刺激やノルアドレナリンには反応しない。
      この興奮はクロニジンを投与すると抑制される。
      クロニジンは交感神経線維からノルアドレナリンの放出を抑制する作用を有している。
      チザニジン(テルネリン)はここに作用、鎮痛効果を表す。

      kakou_a.gif (7351 バイト) kakou_b.gif (4370 バイト)

●下行性痛覚抑制系と上行性痛覚抑制系の補足

佐藤、久光「痛み」CLINICAL NEUROSCIENCE 17(1):67-70, 1999より

  • 下行性痛覚抑制系
    • 下行性痛覚抑制系は脳幹に起源をもち、
      脊髄の後側索を下行して後角ニューロンへ至る。
    • つぎの２系あり。下行性抑制系にオピオイドは関与しない．
      • 延髄大縫線核から下行するセロトニン系
      • 傍巨大神経細胞網様核（NRPG）から下行するノルアドレナリン系
  • 延髄大縫線核から下行するセロトニン系
    • 下垂体→（β―エンドルフィン：体液性に弓状核後部に作用）
    • 弓状核中間部→（ドパミンを介して弓状核後部に作用）
    • →視床下部弓状核後部（最高中枢）
    • →視床下部腹内側核（HVM）
    • →中脳中心灰白質の腹側部にあたる背側縫線核（DR）（これはセロトニンに特有）
    • →大縫線核→（セロトニン）→脊髄後角
  • 傍巨大神経細胞網様核（NRPG）から下行するノルアドレナリン系
    • 下垂体→（β―エンドルフィン：体液性に弓状核後部に作用）
    • 弓状核中間部→（ドパミンを介して弓状核後部に作用）
    • →視床下部弓状核後部（最高中枢）
    • →視床下部腹内側核（HVM）
    • →傍巨大神経細胞網様核（NRPG）
    • →（ノルアドレナリン）→脊髄後角
  • 上行性痛覚抑制系
    • ＰＡＧ背外側部（Ｄ－ＰＡＧ）→
    • 視床下部弓状核へ＋正中隆起経由下垂体へ
    • 結局、下行性痛覚抑制系につながる
    • モルヒネ鎮痛は、上行性の痛覚抑制系を活動させて痛みの入力を遮断している。
    • 針刺激やモルヒネ（腹腔内・くも膜下腔内）は前側索経由Ｄ－ＰＡＧへ
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  • キョートルフィン
    キョートルフィン（高木らによって発見）は下行性痛覚抑制系に係わる。キョートルフィンはエンケファリン神経→ノルアドレナリン神経を経由して内因性鎮痛を発現させる
    （CLINICAL NEUROSCIENCE 2002;20(11):1220）
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●α2-アドレナリン受容体作動薬の鎮痛作用

  • アドレナリン受容体
    　　侵害受容性神経伝達物質(サブスタンスＰやCGRP)の遊離を抑制
    　　下行性の疼痛抑制系(ノルアドレナリンを伝達物質)も制御する
  • α２-アドレナリン：アロデニアを抑制する。
  • α２-アドレナリン受容体作動薬
    　　デキサメデトミジン
    　　クロニジン　＝カタプレス
    　　チザニジン　＝テルネリン
    　　アンタゴニスト＝ヨヒンビン
  • クロニジン
    　　慢性痛
    　　麻酔薬前投与で鎮静効果
  • チザニジン＝テルネリン
    　　前角ニューロンに抑制的に作用。
    　　骨格筋持続的収縮に由来する疼痛に有効
  • デキサメデトミジン
    　　クロニジン,チザニジンよりも強力。
  • 出典:医学のあゆみ181(9):605,1997
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●痛みの悪循環

  • 外因性の痛み刺激が侵害受容器に入ると、
    インパルスが発生し
    脊髄知覚神経を伝導して
    脊髄後角に入力する．
    シナプスを介して第２次ニューロンに伝達され、
    脊髄視床路を経て大脳皮質に到達する．
    その結果、痛みが認知され、
    それに対する反応が生じる．
  • 交感神経を介して、
    副腎髄質からアドレナリンが分泌され、
    血管の収縮により局所乏血を招く．
    また脊髄反射により運動神経の興奮により筋緊張が生じ、
    やはり局所乏血が生じる．
  • その結果、
    組織の酸素が欠乏し、
    様々な内因性の発痛物質が生じ、
    侵害受容器に作用してインパルスが発生し、
    外因性の痛み刺激と同様に痛みを感じる．
  • これに加えて筋緊張の増大も局所の乏血に関与する。
  • そうなると、外因性の痛み刺激が消失しても、内因性の発痛物質による痛みを感じる．
  • 悪循環が形成されると難治性疼痛となる。
  • 出典：疼痛コントロールのＡＢＣ、日本医師会雑誌特別号1998
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●疼痛を過敏にする要因

  • C侵害受容線維の興奮→軸索反射→神経線維終末からP物質→神経因性炎症→痛覚過敏
  • C侵害受容線維の興奮→脊髄侵害受容ニューロンの伝達物質グルタミン酸に対する反応増強、痛みが強まる。
  • 脊髄侵害受容ニューロンの細胞内でNOが産生→細胞外へ→侵害受容線維の伝達物質放出を促進→痛みを増強
  • 脊髄：侵害受容線維興奮→脊髄反射誘発→筋肉の収縮＋血管収縮→筋肉痛→脊髄侵害受容ニューロン活動を高める＋脊髄反射亢進
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●Ｃ線維に対応する後根神経節（DRG）の小型ニューロン

  • 神経成長因子（NGF）に依存
    • SP、CGRPなどのペプチドを産生
    • 脳由来神経栄養因子（BDNF）を産生
    • 炎症性の痛みに関与
  • グリア由来神経栄養因子（GDNF）に依存
    • 神経障害性（neuropathic pain）に関係
  • 慢性疼痛の分子機構（第29回日本慢性疼痛学会2000抄録より）（2000.04.03）
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●内因性の発痛物質と発痛補助物質

  • 電解質
    • カリウムイオン
    • 水素イオン
  • アミン類
    • ヒスタミン
    • セロトニン
    • アセチルコリン
    • ノルアドレナリン
  • ペプチド類
    • ブラジキニン
    • サブスタンスP
    • CGRP
  • 脂質
    • プロスタグランジン
    • ロイコトリニン
  • その他
    • サイトカイン（インターロイキン1,6）
    • ＡＴＰ
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●発痛物質および発痛補助物質

  • 物質/ 発痛性/ 侵害受容器の順に示します。
  • １．アミン類
    • ヒスタミン＋
      　　（皮膚痛）＊皮膚そう痒　炎症のメデイエーター活性化
    • セロトニン++
      　　（血管痛）
      　　活性化・感作
    • アセチルコリン＋
      　　（内臓痛）
    • アドレナリン・ノルアドレナリン＋
      　　（心臓痛）、ブラジキニン産生
      　　自律神経受容器・活性化
  • ２．ぺプチド類
    • ブラジキニン+++
      　　（炎症時の痛み）
      　　活性化
    • カリジン+
      　　（炎症時の痛み）
      　　活性化
    • メチオニルリジル・ブラジキニン+++
      　　（炎症時の痛み）
      　　活性化
    • サブスタンスP-
      　　（メディエーター）
      　　一次神経より遊発、発痛物質産生
  • ３．脂質
    • プロスタグランジンE2±
      　　（炎症時の痛み）
      　　感作
    • プロスタグランジンE1±～＋
      　　感作
    • プロスタグランジンI2
      　　+～++
      　　感作
    • ロイコトリ工ン±～＋
      　　感作
  • ４．電解質＋～++
    　K＋　　　　　　　　　
    　　（損傷時の痛み）
    　　活性化
  • （出典：猪木令三　　痛みと鎮痛のメカニズム　　Molecular Medicine 1998;35:104-122）
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●NMDA(N-Metyl-D-Aspartate)

  • NMDAは興奮性アミノ酸の一種。疼痛のメカニズムに関係
  • NMDA 受容体拮抗薬
  • 神経原性の痛みの実験モデルでは、
    脊髄後角ニューロンにあるNMDA受容体での興奮性アミノ酸が
    脊髄の過緊張に重要な働きをして いる。
  • 臨床使用できる薬剤
    1)ケタミン
    　経口ケタミン
    　硬膜外ケタミン
    　ケタミン持続皮下注
    2)臭化水素酸デキストロメトルファン塩　メジコン・錠剤：15 mg　メジコン・シロップ：2.5 mg/ml
    3)アマンタジン
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●神経因性疼痛に対する薬物

  • カプサイシン軟膏（疼痛伝達に関連する神経ペプチドを枯渇させる）
  • 消炎鎮痛薬（損傷部に作用する）
  • ナトリウムチャネル遮断薬
    （リドカイン点滴3ｍｇ/kg/60分、メキシチレン。後根神経節、損傷部に作用、自然発火を抑える）
  • GABA系（脊髄電気刺激、ギャバペンチン。後角のGABA遊離を増加、疼痛伝達を抑制）
  • NMDA受容体遮断薬（ケタミン。脊髄後角での疼痛伝達抑制）
  • 三環系抗うつ薬（NE、5HTの再取り込みを抑制して下行性疼痛制御系を強める）
  • ノイロトロピン（下行性疼痛制御系活性化、ブラジキニン遊離抑制）
  • オピオイド系（上位中枢に作用）

  • （出典　痛みと薬物療法（ノイロトロピン） 日本臓器）

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●痛みとプロスタグランディン

  • 出典:水村和江 名古屋大学環境医学研究所、高倉公朋ら監修「痛みの神経科学」MEDICAL VIEW 1997 pp238-244
  • プロスタグランジン（ＰＧ）はアラキドン酸を基質としてCOXによってつくられる生理活性物質
  • 多くの種類があるが、ＰＧE1、E2、I2が痛みを増強する活性をもつ。
  • リン脂質→（ホスホリパーゼＡ2）→アラキドン酸
    →（COX-1, COX-2）→PG G2/H2→トロンボキサン,PGD2（睡眠）,PGE2/I2産生（痛覚過敏）
  • 炎症が痛覚過敏を起こす理由
    ＩＬ-1（マクロファージが放出）の作用によりCOX-2を新生させPGE2・PGI2を増加させる
    ブラジキニン、ＩＬ-1を誘導し、ホスホリパーゼＡ2を促進させ、ＰＧの産生を高める。
  • 消炎鎮痛作用
    糖質コルチコイドはホスホリパーゼA2を抑制することによって
    ＮＳＡＩＤｓはCOX1を抑制することによって
  • ＰＧが痛みに関わる部位は少なくとも３ヶ所つまり末梢侵害受容器、脊髄後角、視床下部にある。
    • （Ⅰ）炎症刺激により末梢各組織で産生されたＰＧは痛み受容器の反応を増強する。
    • （Ⅱ）脊髄ではグルタミン酸受容体の活性化を介してＰＧの合成・遊離が促進され、
      遊離されたＰＧは１次求心神経上のＰＧ受容体に作用して、
      グルタミン酸やサブスタンスPの遊離を促進する。
      この結果、脊髄侵害受容ニューロンの興奮性が高まる。
    • （Ⅲ）脳内では全身細菌感染などの結果増大したIL-1によりＰＧが産生され、
      ＰＧは視床下部視索前野の神経細胞に作用して
      下行性抑制系を抑制する。
      その結果痛覚通敏が生じる。
  • プロスタグランディンと睡眠覚醒
    • 全身感染症により、IL-1βなどのサイトカインがつくられる
    • IL-1βが血管内皮や髄膜などに作用してCOX－2を誘導
    • その結果ＰＧE2、D2の産生・遊離が増え、睡眠が誘発される
    • ＰＧD2の睡眠誘発作用は前脳吻側部の腹側部（視床下部視索前野より少し吻側）にある。
    • この産生はCOX－2の特異的阻害薬で抑制される
    • 体を休め、エネルギーを温存するという感染時の生体防御の機構の1つである。
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●アロディニア

  • プロスタグランジンが関係
  • アロディニア（allodynia）は触覚で痛覚が起こる。
  • アロディニアを起こすプロスタグランディンはE2とF2α
  • E2はCを介してアロディニア
  • F2はAβを介してアロディニア
  • 両者はグルタミン酸の感受性を亢進する
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  • Headache: 2003; 43(7):704 2003 Wolff Award: Possible Parasympathetic Contributions to Peripheral and Central Sensitization During Migraine
    David Yarnitsky, et al.
    頭蓋副交感神経が片頭痛疼痛に貢献する。それは頭蓋内侵害受容器の賦活または感度を高めることによる。
    これらのイベントが三叉脊髄核での中枢性侵害受容ニューロンの感度を高めることによって副交感神経とは独立したアロディニアを誘発する
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●術後痛発生メカニズム

  • １．ケミカルメディエータ(表１)が生じ、疼痛が起こる。
  • ２．末梢性感作により強い自発痛が起こる。
  • ３．中枢性感作が起こる。(後角ニューロンに機能的・構造的変化が生ずる)
  • 表１．疼痛・炎症に関わるケミカルメディエータ
  • １．ブラジキニン　　　　炎症による疼痛にもっとも関係ある発痛物質遅延反応における。血管透過性亢進作用により、腫脹を引き起こす。
  • ２．プロスタグランジン　痛覚閾値を低下させ、ブラジキニンの発痛作用を増強する。PGI2、PGE2はブラジキニンの血管拡張作用を増強し、発熱、発赤を引き起こす。
  • ３．ロイコトリエン　　　LTA4より誘導されるLTB4は、ブラジキニンの発痛作用を増強する。LTC4、LTD4は、遅延反応における血管透過性亢進作用により、腫脹を引き起こす。
  • ４．ヒスタミン　　　　　即時反応における血管拡張作用と血管透過性亢進作用により、腫脹・浮腫を引き起こす。ブラジキニンの産生促進作用あり。
  • ５．セロトニン　　　　　発痛作用、ブラジキニンによる疼痛を増強する。
  • 組織損傷による疼痛発生機序
  • １．組織損傷部
  • 損傷組織　水素イオン　カリウムイオン
  • 炎症細胞（多核白血球、肥満細胞、血小板）　ブラジキニン　プロスタグランジン　ロイコトリエン　サイトカイン　ヒスタミン　セロトニン
  • 痛覚神経終末・交感神経終末　神経ペプチド（サブスタンスPなど）　神経成長因子（NGF）　ノルアドレナリン
  • ２．痛覚神経(AδとC線維)終末の興奮
  • 痛覚神経の閾値低下（感度の上昇）（末梢性感作）
  • 組織損傷により細胞膜ホスホリパーゼA2が活性化されてアラキドン酸を遊離する。
  • アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ(COX)により酸化されてプロスタグランディンH2経由、種々ＰＧを産生する。
  • ＰＧが疼痛域値を低下させ、あるいはブラジキニンにより疼痛が発生する。
  • COX1　 　定常的にすべての細胞に発現し、生理的調節に関わる
  • PGE2、PGI2による胃粘膜保護
  • PGE2　腎血流維持
  • COX2　 　炎症によって誘導、炎症性ＰＧを産生する。
    • 誘導・産生に１～２時間を要する。
    • 超急性痛には関与しない。
    • 胃潰瘍周辺に発現し、修復に関係
  • モフェゾラク(ジソペイン)
    • COX1選択性が強い
    • アポトーシス誘導作用が少ない。胃粘膜を傷めにくい。
    • 経口投与後1.3時間で最高濃度
  • 薬物　　　　　　　　COX‐1/COX‐2比(数値が大きいほどCOX‐2選択性が高い)
    • モフェゾラク　　　　　　0.003
    • インドメタシン　　　　　0.2
    • ケトプロフェン　　　　　0.04
    • ジクロフェナクナトリウム0.3
    • ザルトプロフェン　　　　1　　　(ソレトン、ペオン)
    • NS-３９８　　　　　　　＞1000
    • エトドラク　　　　　　　＞10
    • 前投与によってライジング数が５０％に減少する薬物投与量をED50とした。　　　　　　　　　　　　　　　　　　
  • (出典　花岡一雄 ＮＳＡＩＤｓによる術後痛マネジメント。ウエルファイド「ジソペイン錠75」(モフェゾラック)パンフレット)
  • ▲

■オピオイド受容体と生理作用

  • オピオイド受容体
    • カッパ（κ）鎮痛　鎮静　依存性拮抗　モルヒネ、オピオイドペプチド（ダイノルフィン）が作用する。
    • ミュー（μ）鎮痛　吐き気　呼吸抑制　依存性　モルヒネの作用
    • デルタ（δ）幻覚　興奮　モルヒネの作用
  • 痛みの治療にモルヒネを用いた場合には、「精神依存症」に陥る危険はない。
  • モルヒネの鎮痛作用はミュー受容体、カッパ受容体に作用する。
  • カッパ受容体は　依存症を減少させるように働く。
  • 痛みでカッパ受容体の活動が高まると、モルヒネ依存が起こりにくくなる。
  • 病みが持続すると、カッパ受容体の活動を刺激する脳内のオピオイドペプチド（ダイノルフィンなど）が増加し、
  • 依存症の発現を抑えるように働く。
  • 出典  後藤　文夫: 痛みの治療、中央公論新社、2002、P36-37
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■鎮痛剤テスト

  • つぎの薬をランダムに用い痛みの成因を突き止める
  • 生食水　心因性頭痛に反応
  • モルヒネ　有効の場合はナロキソンで効果が消失するかを確認、神経障害性疼痛に無効
  • ケタミン　神経障害性疼痛に有効
  • チオペンタール　精神的不安
  • 出典  後藤　文夫: 痛みの治療、中央公論新社、2002、P36-37
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■疼痛別薬物の選択

  • カルバマゼピン　「電撃痛」に有効
  • アミトリプチリン　「しびれ」、「締め付けられるような重苦しさ」
  • リドカイン、メキシチレン　「神経過敏」
  • ケタミン、デキストロメトロファン（メジコン）　P物質、興奮性アミノ酸（EAA）抑制
  • GABA作用剤（ギャバロン、デパケン）　神経の活動を抑える
  • 出典  後藤　文夫: 痛みの治療、中央公論新社、2002、P36-37
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■疼痛・炎症に関わるケミカルメディエータ

  • ブラジキニン　　炎症による疼痛にもっとも関係ある発痛物質。血管透過性亢進作用により、腫脹を引き起こす。
  • プロスタグランジン　　痛覚閾値を低下させ、ブラジキニンの発痛作用を増強する。PGI2、PGE2はブラジキニンの血管拡張作用を増強し、発熱、発赤を引き起こす。
  • ロイコトリエン　　LTA4より誘導されるLTB4は、ブラジキニンの発痛作用を増強する。LTC4、LTD4は、遅延反応における血管透過性亢進作用により、腫脹を引き起こす。
  • ヒスタミン　　即時反応における血管拡張作用と血管透過性亢進作用により、腫脹・浮腫を引き起こす。ブラジキニンの産生促進作用あり。
  • セロトニン　　発痛作用、ブラジキニンによる疼痛を増強する。
  • （出典:2492）
  • ■ロイコトリエン　leukotriene〈LT〉
  • Samuelssonら（1980年）により、白血球より見出されたトリエン構造をもつ一群の不飽和脂肪酸．
  • 炎症のケミカルメディエーターの一つ
  • アラキドン酸よりリポオキシゲナーゼ経路で生合成される
  • ロイコトリエンA４(LTA４)は、アラキドン酸からリポオキシゲナーゼにより合成された5‐eドロパーオキシエイコサテトラエン酸(5‐HPETE)の5,6‐エポキシドがである．
    • LTA４からはヒドラーゼによりロイコトリエンB４(LTB４)が合成される．
    • LTA４からはグルタチオン‐S‐トランスフェラーゼによりロイコトリエンC４(LTC４)が合成される．
    • LTC４からは側鎖のグルタチオン残基の代謝により、LTD４、LTE４、LTF４が合成される．
    • LTB４には強力な白血球誘因作用がある
    • LTC４およびLTD４には気管支や腸管平滑筋の収縮作用および毛細管透過性亢進作用がある
  • 炎症時に組織肥満細胞から遊離するSRS‐Aは、このLTC４とLTD４の混合物である
  • SRS‐Aとはslow reacting substance of anaphylaxis《アナフィラキシー遅延反応物質》で、その作用はヒスタミンより遅い
    （出典:医歯薬出版医学用語辞書）
  • ■　組織損傷による疼痛発生機序
  • 組織損傷部は損傷組織、炎症細胞、神経終末が関与する
  • 下記のメディエータの働きで、痛覚神経終末の興奮、痛覚神経の閾値低下（感度の上昇）（末梢性感作）が起こる
    • 損傷組織からは水素イオン、カリウムイオンが遊離
    • 炎症細胞（多核白血球、肥満細胞、血小板）からは、ブラジキニン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、サイトカイン、ヒスタミン、セロトニンが遊離
    • 痛覚神経終末・交感神経終末からは神経ペプチド（サブスタンスPなど）、神経成長因子（NGF）、ノルアドレナリンが遊離
  • （出典:2492）
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■内科疾患に伴うかゆみ

  • a末梢牲のかゆみ
    　かゆみ刺激はC線維により、脊髄視床路-視床-大脳皮質に到達する
    　かゆみのメディエーターとしてはヒスタミンが有力な起痒物質である。
    　ヒスタミンは皮膚では主としてにマスト細胞で合成された後、貯蔵される。
    　多彩な刺激に反応して遊離される。
  • b．中枢性のかゆみ
    　オピオイドペプチド（モルヒネ様物質）がメディエーターとなる。
    　その根拠として、
    　胆汁うっ滞や尿毒症患者では血中オピオイドペプチド値が上昇している
    　μ一オピオイド、κ一オピオイドはいずれも鎮痛的に働く
    　かゆみに関しては、μ一オピオイドは増強し、κ一オピオイドは抑制する
    　μ一オピオイド拮抗薬（ナロキソン）、κ一オピオイドはかゆみを抑制する
  • 宮路良樹、Medicina 2000;37:562-565)
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文献・リンク

  • ⇒痛みの世界史・芸術のなかの「痛み」(横田敏勝・滋賀医大)
    世界史や芸術作品にみられる「痛み」について専門家の観点から論じた電子テキスト。ミケランジェロの筋肉痛やバルザックの線維筋肉痛症候群、痛みの記憶や社会的効用、競走馬の背筋痛、漱石の作品にみられる肩凝りなどについて解説。著者の経歴なども紹介。
  • 痛と快は同様の神経路を分け合っている　Pain and pleasure share similar neural pathway
    (Neuron 2001;32:927-946.)

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