>>セロトニン(5-HT)<<

●セロトニンに関わる病態

1. うつ病
2. パニック障害
3. 強迫性障害
4. 片頭痛
5. 慢性疼痛障害
6. 睡眠障害
7. 摂食障害

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●精神疾患と関連するセロトニン受容体

• 病態　　　　　　 関与する５ＨＴ受容体
• 不安　　　　　　　　　　５ＨＴ１A、５ＨＴ２、５ＨＴ３
• うつ病　　　　　　　　　５ＨＴ１A、５ＨＴ２
• 強迫神経症　　　　　５ＨＴ１A、５ＨＴ２
• 分裂病（陰性症状）　５ＨＴ２
• 頭痛　　　　　　　　　　５ＨＴ１D．５ＨＴ２
• 摂食障害　　　　　　　５ＨＴ１A
• 出典：不安と抑うつ　渡辺昌裕　診療新社（医報フジ1998）
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●セロトニンと感情障害

• うつ病のモノアミン仮説（５−ＨＴ仮説）
  • 5−ＨＴの伝達低下がうつ病の成因であるとする。
  • 三環系抗うつ薬はその再取込みを抑制、シナプス間隙のモノアミンを増加させる。
  • 根拠：うつ病患者の血清、髄液、脳５−ＨＴ前駆物質や代謝産物の低下
  • 反論：再取込み阻害作用のない薬も抗うつ作用あり、臨床効果が取込み阻害２〜３過間後にようやく出現
• 5-ＨＴ受容体感受性亢進仮説
  • 5−ＨＴ２受容体（うつ患者はセロトニンが少ないため感受性が亢進している）を刺激して
    うつ病が発症する。
  • 5−ＨＴ２受容体はドパミン神経系に対し抑制的に作用して元気がなくなる。
• 5−ＨＴ１Ａ受容体
  • 5−ＨＴ１Ａ受容体は5−ＨＴ２受容体機能に対し抑制的効果を及ぼす
  • 感情障害では後シナプス5−ＨＴ１Ａ受容体が脱感作（down　regulation）している＝にぶくなっている
  • そのために5−ＨＴ２受容体機能が亢進する
• ＨＰＡ系(視床下部−下垂体−副腎皮質系)との関連
  • 感情障害にはＨＰＡ系の機能が亢進していることが古くから知られていた。
  • 5−ＨＴ系はＨＰＡ系の亢進に関与している可能性がある
  • 海馬前シナプスの5−ＨＴ伝達低下→ＨＰＡ系に対するグルココルチコイドのネガティブ・フィードバックを減弱→視床下部のcorticotropin releasing hormoneの過剰分泌
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●不安とセロトニン神経系の関係

• 不安の発生には5−HT神経の活動低下が関係。
• モノアミン系＝ノルアドレナリン系＋ドパミン系＋セロトニン系
• 不安は脳内のセロトニン濃度の減少と相関する。
• 脳内のモノアミン濃度を高める=5−HT神経を活性化させると、抗不安効果をもたらす。
  • 1．レセルピンはモノアミンを枯渇させ、うつ病を高率に発症させる。
  • 2．モノアミン再取り込み阻害薬やモノアミン酸化酵素阻害薬は、うつ状態を軽減させる。
• 「不安（恐怖）」は、扁桃体・中隔・視床下部・中脳中心灰白質が関与する。
  （役者：背側縫線核のセロトニン神経、中脳腹側被蓋野のドパミン神経、青斑核のノルアドレナリン神経）下行路は、扁桃体（情動の中枢）→視床下部→中脳中心灰白質に至る経路
• オートレセプターである5−HT1A受容体の適応性変化が抗不安効果をもたらす。
• 5−HT1A受容体は5−HT神経自身の周囲の5−HT濃度の恒常性を一定に保つ機能である。
• うつ患者は5−HT1A受容体が増加している。そのためにセロトニンの分泌が減ってしまう。
• 5−HT1Aアゴニストを慢性に投与すると、5−HT1A受容体の感受性低下あるいは受容体の減少（down regulation）が起こる（1〜4週間後）
• その結果、5−HT神経の活動が亢進しセロトニン分泌が増加し、抗不安作用が現れてくる。
• 有田秀穂：システム神経生理学、セロトニン神経系、5.不安と5−HT1A受容体　CLINICAL NEUROSCIENCE 16(9):970-971,1998より。
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●肥満・糖尿病

セロトニン受容体5HT2cがないマウスは、

• ２〜３月齢で、食事の量が２０〜２５％多くなった。
• ５〜６月齢で、体重が増加しはじめた。
• 10〜12月齢で、血糖値が高くなった。
• 5HT2c受容体のないマウスは、ふつうのえさでも過食、肥満、耐糖能障害が起きた。
• 同受容体のないマウスに過食が起きるのは、
  視床下部の満腹中枢などへの神経伝達がうまくいかなくなるためとみている。
• (朝日新聞1998.10.09夕刊)

• 中枢神経系セロトニン性反応の減少と関連している。
• セロトニン作動性抗うつ薬はこの病気の治療に有用である可能性あり
• (Arch Gen Pychiatry 54:529,1977)
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●消化管とセロトニン

• 消化管運動に関係する受容体は５HT1、５HT２、５HT３、５HT４の４種類がある。
• ５HT３と５HT４はアセチルコリンの分泌を促進する（アクセル）。
• 抗癌剤を使うと、腸管クロム親和性細胞からセロトニンが大量に分泌され、
  そのセロトニンが知覚神経に存在する５HT３が刺激されると吐き気。
  これをブロックすれば吐き気が止まる。
• シサプリド(リサモール)は5ＨＴ4を刺激アセチルコリンが分泌され消化管運動が促進
• (1998.11.30　Prog.Med. 18(9):2223-2230,1998より）
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●慢性疲労症候群

• 脳内セロトニンは疲労感に関係
• プロラクチン値は脳内セロトニン値の指標とされている。
• この研究は男性慢性疲労症候群とセロトニンが関係していることを示している。
• うつ病では　　　　　　　薬剤刺激によるセロトニン放出が抑制
• 慢性疲労症候群では 薬剤刺激によるセロトニン放出が増大
• これは視床下部のセロトニン受容体が上向き調整されているためらしい。
• 追記：in vivoでセロトニンを投与すると、ドパミン(プロラクチン抑制因子)の分泌が低下し、
  結果としてプロラクチンが増える。
  セロトニンは視床下部を介してプロラクチン分泌を促進する(寺本教授ご教示)。
• （Sharpe M et al: BMJ :315:164-165, 1997）
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●自閉症

• 自閉症児の1/3に血中セロトニン高値
• 脳内セロトニンは減少
• セロトニン作動性抗うつ薬が反復行動、不安、攻撃性を軽減する。
• 患者ではセロトニン転送遺伝子（ＨＴＴ）が短縮している
• Cook EH et al:Molecular Psychiatry 1997, 2:247-250
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●モノアミンとうつ病の症状の関係

• セロトニン活動が低下すると、衝動的になり、不安、イライラが強くなる。
• ノルアドレナリン活動が低下すると、覚醒レベルが低下し、無気力、無関心となる。
• 出典: Moller HJ: J Clin Psychiatry 61(suppl. 6), 24 (2000)
• ▲

2000.12.24以降追記

●.痛みとセロトニン−受容体サブタイプについての最近の知見（仙波恵美子）より

• セロトニンは末梢では痛みを増強、中枢では下行性抑制により痛みを抑制する。
• セロトニン受容体サブタイプ
  • セロトニン受容体は7つのファミリーに分けられ、
  • 現在14種類のサブタイプが明らかにされている
  • 5-HT1受容体は1A、1B、1Dα、1E、1F）がある。
  • すべてadenylyl cyclaseの抑制を引き起こす。
• 末梢組織におけるセロ卜ニンと痛み
  • 組織の損傷、出血、炎症により血小板が活性化されるとセロトニンなどが放出される。
  • セロトニンを動物に注射すると痛覚過敏を生じる。
  • 組織での炎症とセロトニンの放出に伴う発病と痛覚過敏には5-HT2A受容体が関与している
  • これの拮抗薬は塩酸サルポグレラート　アンプラーグ Anplag(三菱東京)である。
• 中枢におけるセロトニンの役割
  • 中脳中心灰白質の刺激によって起こる鎮痛やストレスによる鎮痛には、
    5-HT2A受容体が関与しているという。
• 出典：特集 痛みとその制御機構−分子メカニズムと治療の最前線 医学のあゆみ 2000;195(9)
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●5-HT：片頭痛の重要な因子

• 藤木直人、田代邦雄監修：Migraine、「5-HT：片頭痛の重要な因子」、7,January,2001
  (Ferrari MD教授の論説から)
• セロトニンは、1940年代後半、血清中の血管収縮作用を担っている物質が探索される中で初めて分離された。
• 血漿中の5-HTは、正常な状態では血液脳関門を通過しない。
• 5-HTの生理作用は多様で複雑。
  • 血管収縮を起こしたり、血管拡張を起こしたりする。
  • 5-HTは血小板凝集を促す
  • 脳における神経伝達物質として働く。
• 機能的に異なる5-HT受容体サブタイプが7フアミリー、14種類ある。
  • 5-HT1B、5-HT1D、5-HT1Fが頭痛発作の頓挫に関与する。
  • 5-HT2と5-HT7が片頭痛発作の開始に関与する。
  • 5-HT1B受容体刺激により頭部血管が収縮
  • 5-HT1D、1F受容体刺激により、CGRPの放出が抑制されて、神経原性炎症が抑えられる
  • 5-HT1D、1F受容体刺激は脳幹の三叉神経核に対する中枢性作用もある。
  • 5-HT2、5-HT7受容体は、片頭痛発作の開始に関与する
• 1959年、イタリアの研究チームは片頭痛において5-HTが重要であることを初めて報告
• 彼らは、5-HT拮抗薬methysergideが片頭痛予防薬であることを発見した
• 1961年には、5-HIAAの尿中排泄量が片頭痛発作中に増加していることが報告。
• 　
• 血小板の5-HT含有量
  • 「前兆を伴わない片頭痛」発作中に減少する。
  • 「前兆を伴う片頭痛」の発作中では血小板5-HT放出は証明されていない。
  • ★片頭痛患者では発作間欠期に5-HT代謝が亢進し、発作中は低下している。
  • レセルピン(血小板から5-HTを急速に放出させる働きをもつ)
    　　筋肉内注射が片頭痛患者における片頭痛様の頭痛を誘発する。
  • 5-HTの静脈内注射により頭痛が軽減する
  • 5-HT代謝に関与している酵素の活性が発作中に低下している
• 片頭痛治療薬の多くは5-HT受容体と関与している
• 片頭痛の頓挫薬剤は5-HT1D受容体と高い親和性を有す
• 予防薬は5-HT2受容体や5-HT7受容体と比較的高い親和性を示す。
• 　
• 末梢5-HTだけでは説明がつかない。神経性変化や受容体の変化もある程度関与している。
• 片頭痛で片側痛は、循環血液中の5‐HT濃度が高いことと矛盾する。
• 頭痛の重症度と血漿5-HT濃度の間に相関関係はない。
• カルチノイド症候群患者(血奨中の5-HT濃度が非常に高い)に片頭痛は多くない
• ▲

●廣瀬源二郎．セロトニンと片頭痛. 日本内科学会雑誌 2001;90:595-600.より補足記事

• リガンド結合の差異により、７つに分類(５−ＨＴ１〜７)
• subtypeを含めると14の受容体がある。
• ７回膜貫通型受容体G蛋白供役型受容体スーパーファミリー
  (５−HT３のみはリガンド依存性イオンチャネル)
• ５−HT１受容体は大脳皮質�T、�U層、後部視床下部、縫線核、膠様質など
• ５−HT２受容体は大脳皮質�V、�X、皮質下灰白質、脈絡叢、脳幹・脊髄など
  ５−HT２B受容体は血管内皮細胞にある。
• ５−HT３受容体は下部脳幹延髄(最後野)、脊髄膠様質
• ５−ＨＴ４受容体は腸管
• ５−HT７受容体は海馬、視床、辺縁系、三叉神経脊髄路核、末梢・脳内血管
• 　
• ５−HT１と２はエストロゲンに影響される。★加齢により受容体が減少する。
• ５−HT１は抑制的
• ５−HT２と３は促進的
• ５−HT２B受容体刺激により脳血管は拡張。ＮＯ依存性。
• ５−HT３最後野を刺激すると悪心・嘔吐、自律神経が活性化する。
• ５−ＨＴ４を刺激すると腸管の運動が亢進する
• ５−HT７は向精神薬と親和性大、血管拡張
• 　
• メチセルギドは５−HT２B拮抗薬。
• メトクロプラミド(プリンペラン)は５−ＨＴ３静脈洞拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬
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●７回膜貫通型受容体

• 多くの神経伝達物質受容体は７回膜貫通型受容体である。
• 分子薬理的研究によって、今後創薬の重要なターゲットとされる。
• セロトニン、ドパミン、アドレナリン、アセチルコリン、ヒスタミンなど
  頭痛に関連する受容体もほとんどがこの受容体である。
• 詳細は、別冊・医学のあゆみ「７回膜貫通型受容体研究の新展開」(佐藤・赤池編)2001参照
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●セロトニンの代謝

• 非前兆片頭痛発作時には5-HT濃度が40％減少する。
• 非発作時には血漿中5-HT濃度は低く、血漿中5-HIAA濃度は高い。
• 発作時には血漿中5-HT濃度は非発作時の約２倍（コントロール群とほぼ同等）に達する。
  一方、血漿中5-HIAA濃度は低下する。
• 血小板からの5-HTの放出のみでは、この片頭痛発作時の血漿中5-HTの上昇を説明できない。
• 非発作時には全身的に5-HTの代謝亢進があり、血漿5-HT濃度が低下すると考えられる。
• 発作時には5-HTの代謝が低下し、その結果、血漿中5-HT濃度が正常に復する
• 仮説：
  • 片頭痛は5-HTの薬理学的活性の低下した症例において生じる
  • それが頭蓋の血管系に影響を与える
  • 発作時の5-HT濃度の正常化は、ある種の防御機構なのだろう
  • このことは5-HTや5-HT1受容体アゴニストの静注によって片頭痛発作が頓挫する事実5,9,10によっても裏づけられている。
• 出典：Ferrari MD. 片頭痛の生化学.　Megrim 2001;4
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●多彩な機能持つセロトニン受容体

• 出典　堀美智子ら. Nikkei Medical 2001;9:130-131
• 脳　　　5HT1、5HT2受容体が存在する
  　　　　　　　5HT2C受容体への刺激は食欲抑制作用を示す
• 消化管　5HT1、5HT3、5HT4受容体などが存在する
  　　　　　　　5HT1、5HT4は、消化管神経叢の副交感神経上にある。
  　　　　　　　5HT1の刺激はアセチルコリンの遊離抑制
  　　　　　　　5HT4の刺激はアセチルコリンの遊離促進
• 注意すべき副作用・相互作用
  • 1．セロトニン症候群
  • 2．吐き気、食欲不振
    脳や末梢の5HT3受容体が刺激され、 嘔吐が引き起こされる
    3．出血傾向
    SSRIによるセロトニントランスポーターの阻害は、血小板内のセロトニンを減少させ、凝集反応を抑制し、出血傾向を引き起こす可能性がある。

    ---

• 抗うつ薬
  • 三環系、四環系
    シナプスでのエピネフリン、セロトニンなどモノアミン再取り込み阻害
    うつ病、うつ状態
  • フルボキサミン、パロキセチン(SSRI)
    シナプスでの選択的セロトニン再取り込み阻害
    うつ病、うつ状態
  • ミルナシプラン(SNRI)
    シナプスでのセロトニン、ノルアドレナリン再取り込み選択的阻害
• 抗不安薬
  • タンドスピロン（セディール）
    HT1A受容体選択的刺激
    心身症の身体症候、不安も抑うつ
• 抗精神薬
  • リスペリドン（リスパダール）
    HT2、ドパミンD2受容体拮抗
    統合失調症(精神分裂病)
    5HT2A/2C刺激は自発的行動の減少など統合失調症(精神分裂病)の陰性症状や不安に関与する。
• 消化管運動賦活薬
  • モサプリド（ガスモチン）
    消化管内神経叢の5HT4の刺激作用によるアセチルコリン遊離促進
    慢性胃炎に伴う消化器症状
• 制吐薬
  • オンダンセトロン（ゾフラン）
    5HT3受容体拮抗
    抗悪性腫瘍薬投与に伴う消化器症状
    5HT3は、消化管粘膜の迷走神経終末や嘔吐中枢にある。刺激で嘔吐。
• 抗血小板薬
  • サルポグレラート（アンプラーグ）
    血小板、血管平滑筋の5HT2受容体拮抗
    慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛、冷汗などの虚血性諸症状
• 抗片頭痛薬
  • スマトリプタン（イミグラン）、ゾルミトリプタン（ゾーミッグ）
    5HT1B／1D受容体刺激による脳血管収縮
    片頭痛、群発頭痛
  • ジメトチアジン(ミグリステン)
    抗セロトニン作用
    片頭痛、緊張型頭痛
  • 抗ヒスタミン薬
    シプロヘプタジン(ペリアクチン)
    抗ヒスタミン、抗セロトニン作用
    掻痒、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎
    適応外で　セロトニン症候群の治療に用いられる
• 注:
  塩酸マプロチリン(ルジオミール) にはセロトニン再取り込み阻害作用はない
  塩酸ミアンセリン(テトラミド) はノルアドレナリン遊離促進が主作用
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●5HT1A受容体作動薬は脳保護作用がある

• 5HT1A受容体作動薬SUN N4057脳梗塞抑制作用と脳温低下作用により強力な脳保護作用が期待できる。
• (脳神経 2001;53(9):853-8)
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• 急性虚血性脳卒中患者は脳梗塞抑制作用と脳温低下作用により強力な脳保護作用が期待されている第一アスビオファーマの5HT1A作動薬piclozotanの投与に十分に耐えられえる、有効性評価試験が進行中（2006.2.20）
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●セロトニンの解説

• セロトニンは、ドーパミンとノルアドレナリンの兄弟分で、やはり脊髄の上部にある脳幹にあるニューロンの水源から出てくる。
• セロトニンの水源に相当する起始部は、脳の正中軸に沿って位置するいくつかの小さな細胞群である。
• これらの塊のなかには、脊髄に直接下りていく軸索を持つ細胞体群もあれば、軸索で視床下部とつながっている細胞体群もある。
• 視床下部は脳の底のほうにあって、セックスや体温、空腹、喉の渇きなどに関係する。
• さらに、セロトニンを放出するニューロンは、扁桃体とも連絡している。
• 扁桃体は脳の深部にあるアーモンド形の部位で、感情と深い関わりがある。
• それから、「より高度な」精神的機能を持つ大脳皮質や、運動と関係のある線条体、そして小脳へ通じるセロトニンの伝達路もある。
• 種類も数も豊富なセロトニン伝達路が脳にあることを考えると、セロトニンがあらゆるタイプの精神的プロセスに関係しているとしても不思議ではないだろう。
• とくに重要なのは、痛みと睡眠である。
• 薬物によってセロトニンが大量に放出し、セロトニンが枯渇してしまったあとは、より激しく痛みを感じるようになる。
• セロトニンの供給源の細胞群が破壊されても同じことが起こる。
• 逆に、セロトニンの細胞群を刺激したり、脊髄にセロトニンを注入してやると、痛みは半減する。
• また、セロトニンの細胞群の破壊は不眠症も引き起こすが、動物の脳にセロトニンを注入すると夢を見ない「徐波」の睡眠が生じる。
• 痛みと睡眠のほかに、セロトニンは気分の高揚にも関わっているようだ。
• 抗うつ剤のプロザックは、エクスタシーという麻薬と同じように、セロトニンの放出量を増やすことによって作用する。
• セロトニンをある一つの機能だけと直接結びつけることができないことはあきらかであり、セロトニンは「ある範囲」の精神的プロセスに関係している。
• 同じことがほかの神経伝達物質についても言える。同様に、どんな精神的プロセス（睡眠、運動、痛覚、覚醒など）においても、複数の神経伝達物質が関わっているのである。
• 出典　スーザン・グリーンフィールト「脳の探求」、無名舎 ISBN4-89585-950-9
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●セロトニン神経は元気を出す神経

• リズム性運動によって活性化される
• 乳酸がたまるとセロトニンが減る
• 乳酸はセロトニンの再吸収を亢進させる
• 　そのために気力が衰える
• 　運動神経への促通効果もなくなり力が出ない
• セロトニンは自分の働きを一時的に抑制する(オートレセプター)
• オートレセプターが変化するには１〜２ヵ月を必要とする
• セロトニン神経は寝ている間にはほとんど働かない
• とくにＲＥＭ睡眠ではまったく働かない
• 昼間活動している
• 目覚めたときのはっきりした意識を調整している
• セロトニン神経は数万個しかない
• 一個が数万に枝分かれして、脳に広く分布している
• セロトニン神経はほかの神経からの刺激と関係なく自分から活動している
• 覚醒中に２〜３回/秒、リズミカルにインパルスを発している
• 脳のバックグラウンドミュージックのように雰囲気やムードを醸成している
• セロトニン神経が作動していると「元気」な状態が維持できる
• セロトニン神経は離れたところからセロトニンが放出される
• ゆるやかな作用を与える
• アドレナリン神経は不安や恐怖を担当する
• アドレナリン神経が一気に活動をたかめると「パニック体験」
• ドパミン神経は報償感情に関係する
• ドパミン神経が一気に活動をたかめると高揚感、至高経験となる
• 「予期せぬ出来ごと」が起こるとセロトニン神経は働きをやめる(リセット体験)
• アドレナリン神経とドパミン神経が作動する
• リズミカルな運動がセロトニン神経を鍛える
• セロトニン神経を鍛えるには「丹田呼吸法」がよい。
• 「丹田呼吸法」とは下腹部(横隔膜の後ろが収縮)が膨らむような呼吸法
• 出典　有田秀穂・高橋玄朴著、「セロトニン呼吸法」、地湧社、2002
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●セロトニンを片頭痛のために静注すると・・・

• 悪心・嘔吐
• めまいや呼吸困難
• セロトニン症候群
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●インジカン indican

• セロトニンの母核・インドール核のもと
• インジカンは酸化すると青藍色染料のインジゴindigoとなる。
• インジゴは世界で最も古くから使われた染料で、4000年前のエジプトのミイラの帯はインジゴで染められていた。
• インジゴは原産地のインド（ギ：indikos）に因んでつけられた。
• トリプタファンは腸内細菌が分解してインドール＋ピルビン酸とアンモニアになる。
• インドール核は頭痛に関係の深いセロトニンの母核である。
• インドールが肝臓で参加されてインドキシルindoxylを生じする。
• インドキシルに硫酸が結合してインジカンとなり尿中に排泄される。
• インドキシルが酸化されるとインジゴとなる。
• トリプトファンの末路がこのインジカンである。
• イレウスの場合、尿中インジカンが正常時にくらべて著しく増加する。
• 腎不全があるとインジカンの血中濃度が上昇する。
• (長谷川栄一、新・医学ユーモア辞典 pp80-81)
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●トリプトファンTryptophan

• セロトニンの元になるアミノ酸
• トリプシンtrypsin（消化酵素）をタンパクに作用させて得られたことから命名された。
• “トリプシンtryosinにより現れる（Phanein）アミノ酸”の意。
• 同語異物質と区別するため、実名では語尾のeを落とすことが提案され、このアミノ酸のみ語尾のeを欠く。
• タンパク中にひろく分布するが含量は少なく、必須アミノ酸のうち量も不足しやすい。
• 納豆、味噌、牛乳、鶏卵に比較的多く含まれる。
• (長谷川栄一、新・医学ユーモア辞典 pp34)
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●ＭＤＭＡ

• 3、4一メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)は、エクスタシーなどといわれる"遊興用違法ドラッグ"である。
• MDMAはセロトニン再取込み阻害作用を示すだけでなく、細胞質内のセロトニン濃度を高める。
• MDMAを長期間使用するとセロトニン神経に対して毒性を生じ、細胞内セロトニン含量の低下、セロトニン神経終末の変性などを引き起こす。
• その作用にはセロトニン賦活のみならずドパミン賦活も関与する。
• (. 医学のあゆみ 217(13):1143, 2006.)
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文献

• CLINICAL NEUROSCIENCE　1998;16に有田秀穂先生(東邦大学第１生理学E−mail　aritah＠med.toho-u.ac.jp)がセロトニンについて連載されています。示唆に富む重要な論文です。　
  • セロトニン神経系(分布・投射・活動様式)　5:480-481
  • セロトニン神経系の運動系への促通作用　6:600-601
  • セロトニン神経系（3）ペースメーカー、オートレセプター、各種の入力　7
  • ペースメーカ機構：5−HT神経が時計のように規則的な発射（3〜5Hz）を示すの
    は、内因性ペースメーカー機構による．
  • 痛覚伝達とセロトニン　8:846-847
  • 不安とセロトニン神経系の関係について　9:970-971
  • セロトニン神経系(６)レム睡眠の抑制　10：1102-1103
  • セロトニン神経系（7）海馬θ波と記憶への影響(11):1222-1223
  • ほかに●呼吸の神経性調節CLINICAL NEUROSCIENCE 16(3):236-234,1998　
• Goadsby PJ. Serotonin receptors and the acute attack of migraine. Clin Neurosci 1998;5:18-23
  Their possible mechanisms of action include carotid territory vasoconstrictor effects and inhibitory effects on both the peripheral and central terminals of the trigeminal innervation of the painproducing intracranial structures.
• セロトニン遺伝子の差によって性格の違いが生ずる。
  アメリカのクラウス-ピーター・レッシュらは、遺伝子と神経質（不安の強さや慎重な性格）の関連を報告している。
  「5‐HTT遺伝子」には、二つのタイプがある。
  「5‐HTT遺伝子」は、セロトニン再取り込みに関係する。
  情報の文字数が長い「l遺伝子」と、文字数が短い「s遺伝子」である。
  s遺伝子をもつヒトは、もたないヒトよりも神経質な傾向が強いという。
  s遺伝子をもつ
  日本人 98.3％
  アメリカ人 67.7％
  日本人はよくいえば慎重、臆病に生まれつく部分がある｡ニュートン10,1998
• Goadsby Pj, Hoskin KL. Serotonin inhibits trigeminal nucleus activity evoked by craniovascular stimulation through a 5HT(lB/lD) receptor -a central action in migraine. Ann Neurol 1998;43:711-8
  These data indicate that 5HT inhibits evoked trigeminal nucleus firing via the 5HT(lB/lD) receptor at which GR127935 is an antagonist.
  It is likely that some part of the effect of 5HT in migraine relates to inhibition of trigeminal nucleus activity, just as it is likely that some part of the effect of the triptans is also mediated at this central site and may be complementary to their nonneuronal actions. Moreover, the data highlight the case for describing this class of headache as neurovascular headaches rather than vascular headaches, to recognize the implicit contribution of the trigeminovascular system to their pathophysiology.
• １．下村　登規夫、高橋和郎:　セロトニンと頭痛鳥取大学(SCOPE34(7):20-21,1995)
• ２．Silberstein SD．Serotonin（5-HT）and migraine．Headache：34:408-417,1994
• ３．清水利彦ら：片頭痛に関連する化学物質．臨床医、22(12):2646-2650,1996
• ４．Silberstein SD．Serotonin（5-HT）and migraine．Headache：34:408-417,1994
• ５．臨床医のための「痛みのメカニズム」改定第2版、横田敏勝、南江堂、１９９７
• 渡辺ら：抗不安薬．医学と薬学、38(1):53-62,1997
• 文献４
• 5-HT2B作動薬のm-chlorophenylpiperazine（m-CPP）は人間において頭痛を誘発する。
  5-HT2Bレセプタは、末梢の血管でNO-依存的血管拡張を仲介する。
  Rs Martin; Gr Martin. Investigations into migraine pathogenesis: time course for effects of m-CPP, BW723C86 or glyceryl trinitrate on appearance of Fos-like immunoreactivity in rat trigeminal nucleus caudalis (TNC). Cephalalgia 2001;21:46-52.
• 廣瀬源二郎．セロトニンと片頭痛. 日本内科学会雑誌 2001;90:595-600.
• リンク:http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/genki/
• ★セロトニンと片頭痛　　廣瀬源二郎　CLINICAL NEUROSCIENCE 2002;20(10):1134
• Anan Srikiatkhachorn, et al. 5-HT2A Receptor Activation and Nitric Oxide Synthesis: A Possible Mechanism Determining Migraine Attacks. Headache 2002;42(7):566-574⇒★（重要）5-HT2A受容体の活性化は、三叉神経血管経路でNO生産の強化に導く。
  NOは、脳血管拡張を誘発、三叉神経血管系で血管周囲侵害受容器・中枢の侵害受容ニューロンの感度を高めることによって片頭痛発作の引き金を引く。このpronociceptiveな受容体の上に向かう調節は、頭痛発作を増大する、そして、慢性連日性頭痛の発達に関与する
• Branimir Jernej, et al. 588 Platelet Serotonin Measures in Migraine. Headache 2002;42(7):
  ⇒セロトニン・ホメオスターシスについて測定可能の障害欠如
• 12.11 脳内のセロトニン産生、冬季にやはり減少
  http://medwave2.nikkeibp.co.jp/wcs/med/leaf?CID=onair/medwave/メニエール病ps/221512
  研究結果は、Lancet誌12月７日号に掲載された。
• キレるネズミ 脳の伝達物質調整し「誕生」
  ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンの脳内での分泌を薬などで調節。
  それぞれの分泌が通常より多いか、少ないかで計8通りの状態のネズミを作った。
  攻撃性が顕著に高まったのは、
  　ドーパミンの分泌が増し、ほかの二つを減らした場合。
  　この状態のネズミは、激しい攻撃行動や衝動的な行動を見せた。
  (朝日新聞　(2003年1月24日）)

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