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>>生理学教室（拡延性抑制）<<

改定:06/11/03

●総論

  • 拡延性抑制(spreading depression)
  • ブラジルの生理学者Loao（1944）の発見した現象。
  • ウサギの大脳皮質に電気刺激を加えて、脳波の平坦化を誘発した。
  • 脳波の平坦化は、刺激部位に始まり、１分間2～5ｍｍの速さで皮質全域に拡がった。
  • 大体は中心回で終了する。
  • この抑制波が現れると、皮膚刺激や光刺激による誘発電位も消失した。
  • これを拡延性抑制(ＳＤ)と呼んだ。
  • ＳＤは下等動物ほど起りやすい。機械的刺激でも誘発できる。
  • 細胞外に流出したＫ＋は直接的な刺激作用、あるいは求心性綿維の終末部を脱分極して伝達物質グルタミン酸を遊離する。
    この作用によって、近くのニューロンを次々と脱分極し、Ｋ＋の流出が拡延する。
  • 細胞外に流出したカリウムの緩衝作用にはグリア細胞が関与、これが少ないところに起こりやすい。そこで後頭葉におこる。
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●拡延性抑制に伴う生理的指標の変化

細胞外イオン濃度 カリウム 上昇(約１分)
ナトリウム 低下(約１分)
クロル 低下(約１分)
カルシウム 低下(約１～数分)
ｐＨ 低下(約１～数分)
イオン分布の異常 数分続く
ニューロン発射 一過性バースト(１～２秒)
のち抑制(数分間、回復に１５～２５分)
直流電位 １０～３０ﾐﾘﾎﾞﾙﾄ陰性変動、約１分
脳波・誘発電位 抑制(約１分、回復に約１０分、誘発は３０分)
局所脳血流量 前・途中：変化なし
直後(再分極時)：不変～一過性上昇(１～２分)
通過後：２０～３０％低下(６０～９０分)
脳血管反応性 自動調節能 正常
炭酸ガス反応性 抑制～欠如
局所脳エネルギー代謝 直後(再分極時)： 一過性上昇
通過後 正常
抑制帯域 燐酸クレアチニン低下
ＡＴＰ不変
乳酸上昇

  •  出典. 頭痛-update CLINICAL NEUROSCIENCE 15(9):950-1045, 1997

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●片頭痛前兆がＳＤと推定されるにいたった過程

Ｓｔｅｐ　１．Lashley(1941）の逸話

  • ﾊｰﾊﾞｰﾄﾞ大学の高名な心理学者であったラシェリーLashley(1941）は片頭痛もちであった。
  • 彼は自分の片頭痛発作の前兆として現れる閃輝暗点を調べた。
  • 黒いスクリーンの前に座って暗点の広がりをピンを刺していった。この現象は３mm/分で広がると計算した。
  • 閃輝が大脳皮質視覚野ニューロンの興奮、暗点が活動停止を反映する。
  • 閃輝・暗点の拡大は、興奮・抑制の波が視野の中心部から、辺縁部に向かって進むことを意味する。
  • 後頭葉の鳥距溝を取り巻く第17野（有線野）の最後部に視野の中心部、最前端に視野の辺縁部が投射する。
  • 第17野の前後長は６７ﾐﾘである。
  • 閃輝性暗点が最大に達するのに要する時間は約20分で、興奮・抑制波の進行速度は毎分約３ｍｍと計算された。
    注：（６７／３＝２２．３分）
  • この前兆持続時間は、臨床の経験とよく合う。
  • 関連図→図１

●Ｓｔｅｐ　２．彼の弟子であったMilnerの仮説（1958）：

  • 前兆の進む速さがLeaoの拡延性抑制が拡がる速さと一致する
  • 大脳皮質の視覚野を拡延性抑圧が拡がる
  • それに伴って片頭痛の前兆の暗点が拡大する
  • この仮説はMarshall（1959）の総説にも紹介されているが、長い間注目を浴びることがなかった。

●Ｓｔｅｐ　３．Olesenら（1981）の拡延性乏血ｏｌｉｇｅｍｉａの知見

  • 放射性キセノンを頸動脈内に注入して脳の血流を調べた。
  • 片頭痛発作の前駆期の始まりと同時に、あるいはそれに先だって、後頭極に乏血が始まる。
  • その程度は４０ml/100g/min程度(虚血症状を出さない程度)
  • 15～45分を費やして、1分間2.2ｍｍの速さで大脳皮質に拡がる。
  • この拡がりは、血管の走行と無関係であった。
  • 通常、中心溝と側頭溝の部分で止まった。
  • 頭痛が始まってもなお続いた。
  • この乏血は前駆症状を欠く普通型片頭痛ではみられなかった。
  • この研究が契機となって、拡延性抑制によって片頭痛の神経症状を説明しようとする研究者が現れた。
  • 出典：Olesen J, Larsen B, Lauritzen M: focal hyperemia followed by spreading oligemia and impaired activation of rCBF in classic migraine. Ann Neurol 9:344-352, 1981.
  • ＳＰＥＣＴによる画像:：片頭痛発作時脳血流が減っていることを示す（原図：作田学先生）

●Ｓｔｅｐ　４．Lauritzen（1994）の説

  • 前兆を伴う片頭痛の発作は、大脳皮質の後頭葉に始まる拡延性抑制が引き起こす。
  • 拡延性抑制は１分間2～3ｍｍの速さで前方に進む。
    • この進行の前線でニューロンが興奮し、前兆の引き金を引く
    • またより長く続く血流の変化が起こる
    • 血流変化は拡延性抑制の随伴現象である（図２）
  • 頭痛は脳の腹側面にある痛覚線維の興奮によって生じる。
    この痛覚線維は血管壁に分布する三叉神経性求心性線維である
  • ラットでは拡延性抑制が三叉神経性血管求心性線維を興奮させる
    • ヒトでも前兆が始まってから頭痛が出るまでの時間間隔は、
      後頭葉に始まる拡延性抑制が脳の腹側面の血管壁にある痛覚線維に及ぶ時間に一致する
  • 前兆と片頭痛はいずれも拡延性抑制によってもたらされるが、両者はそれぞれから独立していて、因果関係はない。
  • 拡延性抑制は、細胞外液のＫ+とＨ+濃度の上昇を伴う。このイオン濃度の変化が痛覚線維を興奮させる。
  • 脳のイオン環境の恒常性を維持できなくなると、頭痛発作が始まる。
  • Lauritzen M, Pathophysiology of the migraine aura. The spreading depression theory [see comments], Brain 117 ( Pt 1):, 199-210, Feb, 1994.
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●拡延性抑制とカルシウム拮抗剤

  • 細胞外カリウムイオンの上昇とほぼ鏡像の関係でカルシウムイオンの低下がみられる(著者実験)。
  • 動物実験は拡延性抑制中にカルシウム拮抗剤（flunaridine 5mg/kg ip ）を投与すると、
    拡延性抑制が起こらず、また起こっているときには頓挫する
  • カルシウム拮抗薬は片頭痛予防薬として有名であるが、
    拡延性抑制を抑制することにより、予防効果を現わすのかもしれない。
  • これまでカルシウム拮抗剤の片頭痛予防への効果は、
    平滑筋の収縮抑制、脳保護作用などによると説明されていた。
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●片頭痛発作と拡延性抑制との比較

両者がいかに似ているかがわかる。

　 　 典型的片頭痛 拡延性抑制
局所脳血流量（rCBF) 　 減少(可逆的) 減少(可逆的)
　 初期増加 あり あり
　 炭酸ガス反応性 減少 減少
　 自動調整能 正常 正常
初発部位 　 視覚野 神経細胞高密度部位
進行速度 　 ２～３㎜／分 ２～４㎜／分
抑制後興奮 　 あり あり
誘発 　 　 　
　 外傷・虚血 ＋ ＋
　 血管撮影 ＋ ？
　 興奮性アミノ酸 ？ ＋

●関連図

sd_mig1.gif (2914 バイト)

sd_mig2.gif (11659 バイト)

●拡延性抑制は神経性機序。血管性機序にあらず

  • 拡延性抑制spreading depression(SD)はNMDA受容体を介する。
  • ヒトの視覚前兆は血管拡張物質の
    亜硝酸アミルamyl nitrite（3）や
    イソプレナリンisoprenaline（4）で頓挫できる。（イソプレナリン：イソメニール@科研　めまいのくすり）
  • 前兆は脳幹の背側縫線核、青斑核が重要な役割を果たす。
  • ネコの実験（皮質穿刺で拡延性抑制を誘発）
    • 亜硝酸アミルやイソプレナリンの皮質塗布では 拡延性抑制の誘発・進展に効果なし
    • 脳幹切断（上丘上での）拡延性抑制に変化なし
    • 結論
      • 前兆の拡延性神経障害は 脳幹とは関係なし
      • 血管性ではなく、神経性機序による
  • この論文に対するS BOWYERのコメント@Cephalalgia 1999;19:542
    Schumacher and Wolff（3）の亜硝酸アミルの効果の報告によると
    暗点は消えるが、再発したときには前より大きい。
    血管拡張薬は症状を抑えるが、根底にある現象は抑えていない。
  • 文献
    1. Lauritzen M. Pathophysiology of the migraine aura. The spreading depression theory. Brain 1994;117:199-210
    2. Kaube H, Goadsby PJ. Antimigraine compounds fail to modulate the propagation of cortical spreading depression in the cat. Eur Neurol 1994;34:30-5
    3. Schumacher GA, Wolff HG. Experimental studies on headache. Arch Neurol Psychiatry 1941;45:199-214
    4. Kupersmith Mj, Hass WK, Chase NE. Isoproterenal treatment of visual symptoms in migraine. Stroke 1979;10: 299-305
  • 出典：Kaube H, Knight YE, Storer RJ, Hoskin KL, May A, Goadsby PJ. Vasodilator agents and supracollicular transection fail to inhibit cortical spreading depression in the cat. Cephalalgia 1999;19:592-7.
  • 片頭痛前兆(LANCET 351:1043,1998)
    脳カリウムのグリアによるクリアランスの障害が拡延性抑制を誘発する。
    視覚野はグリア/ニューロン比がもっとも低い。
    このことと拡延性抑制が起こりやすいことと関連する。
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●追記

■神経興奮性アミノ酸とマグネシウム

  • 血中においては、Glu（グルタメート）は細胞の能動的な取り込みによって主に赤血球に蓄えられる
    そのため、血漿中濃度は低く抑えられている。
  • 血球細胞におけるGlu輸送機能は、神経／グリア細胞の有する同様のシステムの機能を反映している
  • 片頭痛における血漿中のGluやAsp（アスパルテート）の濃度の上昇は
    赤血球におけるGlu/Asp取り込み機能の欠陥による
  • 神経/グリア細胞における同様の機能障害の存在が示唆される。
  • そのような機能障害がNMDA受容体におけるGluとAspの濃度を上昇させ、
    spreading depressionが広がりやすくしている
  • この仮説は、マグネシウムイオンが低濃度でNMDA受容体の感受性を高め、
    高濃度では逆に感受性を抑制するという所見によって支持される。
  • 片頭痛患者では発作中に脳の細胞内マグネシウム濃度は低下し、
    非発作時には血中マグネシウム濃度が低下する
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■片頭痛発生になぜマグネシウムか関係するのか（ＳＤには２種類あり)

  • マグネシウム欠乏ならびにミトコンドリア代謝障害のいずれも細胞の興奮性をます。
  • その結果、拡延性抑制をおこし、片頭痛トリガーが起動する。
  • 拡延性抑制（SD）はふたつがある。
    • カリウム性 (Graftstein, 1956)
    • グルタメート性 (Van Harreveld, 1984)
    • 後者は前者より２倍早く拡延する。
  • グルタメートは樹状突起もしくは細胞体から次々に遊離される。
  • グルタメート性SDはNMDA受容体拮抗薬でブロックされる。
  • マグネシウムはグルタメート性SDをブロックする (Van Harreveld, 1984)。
  • GABAも拡延性抑制を抑制する。
  • 低マグネシウム状態は拡延性抑制をおこりやすくさせる
    • 抑制系神経伝達機能を不活性化する。
    • 細胞膜の透過性を亢進させ、カリウムを放出させる。
  • 発作中、髄液のグルタメート (Martinez et al., 1993)とGABA (Welch et al., 1975)は増加している。
  • 実際にマグネシウム療法は片頭痛に有効である。
  • 結論
    • 片頭痛は代謝偏倚 metabolic shiftsによる疾患である。
    • 片頭痛は脳および他の体組織でのエネルギー代謝障害、マグネシウムの欠乏が存在する。
    • 脳代謝異常はミトコンドリア酸化リン酸化の異常が一義的に存在するか、
      マグネシウム（細胞内自由マグネシウム）の低下のいずれかあるいは両方が存在する。
    • その結果、神経の過興奮性が生じ、
      神経機能の不安定が生じ、
      拡延性抑制が発生する。
      これが片頭痛の前兆である。
  • 出典：Welch KMA, Ramadan NM Review article; Mitochondria, magnesium and migraine. J Neurol Sciences 134 (1995) 9-14
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■片頭痛前兆の病態生理学

  • 柴田興一、Pharma Medica　2002;20:55-61より引用
  • グリア細胞は細胞外に流出したK+やグルタミン酸の緩衝作用に関わる
  • 後頭葉はグリア細胞がニューロンに比べて少ない
  • SDはNMDA（N-methyl-D-aspartate）受容体拮抗薬で阻害される。
  • SDが発言するとNMDA受容体が刺激され、細胞外のK+が上昇する。
  • 家族性片麻痺性片頭痛にNMDA受容体拮抗薬ケタミン（Ketamine）有効（Kaube, Neurology 2000;55:139）
  • SD中、低潅流領域の血流の血圧自動調整能は保たれる、CO2反応性は障害される。
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■Cortical spreading depressionと片頭痛

  • 横田千晶、成人病と生活習慣病 2002;32:738-742より引用
  • 細胞外腔の50％縮小と細胞浮腫を生ずる
  • 拡散強調画像（diffusion weighted image）で水分子拡散運動の低下（高信号）として捉えられる
  • 横田らは霊長類で拡延性抑制誘発試験を行った
  • 1.ＳＤは誘発可能であった
  • 2.SDの誘発は困難で伝播しにくい
  • 3.ＳＤに伴う血流変化は一過性の脳血流量上昇である。低下は現れない。
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■Glia細胞機能研究の新たな展開

  • 藤田哲也、Glia細胞機能研究の新たな展開、pp40-42、生田　房弘【編著】Ｇｌｉａ細胞、クバプロ、1999、pp98
  • グリアにはNa+チャネル、Cl-チャネル、Ca2＋チャネルの存在が証明される。
  • GABA受容体と連結したCl-チャネルの存在が発見された。
  • グルタミン酸受容体チャネルも存在する。
  • グルタミン酸によって膜の脱分極を起こし、ca2＋チャネルが開き、細胞内Ca2＋濃度が数分間にわたって上昇する。
  • 海馬でグルタミン酸・神経細胞の刺激により、神経細胞を取り巻くastrocyteの中にCa2＋の細胞内濃度が高まり、
    astrocto内外をCa2+の波が1秒間に約17μ(毎分１ミリ)の速さで周囲に広がっていく。
  • glutamatergic synapseもつ神経細胞が興奮すると、
    これを包むastrocyte系glia細胞のネットワークにも、ゆっくりした興奮が周囲に伝播していく。
  • astrocyteには豊富なグルタミン合成酵素がある。
  • シナプスから放出されたグルタミン酸を取り込んでグルタミンにかえる。
  • 細胞外のグルタミン酸の神経毒性を除去し、神経細胞の過剰興奮を防ぐ。
  • astrocyteはグルタミン酸の積極的な除去活動をしている。
  • 神経細胞自体は興奮してこれを伝搬しようとするが、glla細胞は時間的・空間的にこれを限局する機能がある。
  • 酸素欠乏や乏血の場合には、この過興奮が神経細胞の広汎な死につながることが知られている。
  • glia系のglutamate transporterとして2種類のチャネル分子がastrocyte膜に分布している。
    • （GLAST（glutamate aspartate transporter）とGLT－1）
    • 癲癇の焦点にある反応性astrocyteではGLASTが傷害されている。
  • K+ ついても同じことがいえるとされる。
  • 神経細胞が興奮するとK+が放出される。
  • 興奮が高頻度になると数10mMのK+が蓄積し神経細胞に異常な脱分極が起こる。
  • Astrocyteの細胞膜はK+に対しきわめて高い選択的透過性をもっている。
  • K+は急速にastrocyteの胞体に取り込まれ、神経細胞の過興奮を防止している。
  • glia細胞はさまざまの生物活性物質（成長因子やサイトカインなど）を周囲に分泌する
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■拡延性抑制の優れた総説

  • Gorji A: Spreading depression: a review of the clinical relevance. Brain Research Reviews 2001;38:33-60
  • 目次はつぎのとおり
  • l. Introduction ......34
    2. SD and migraine............34
    2.1. SD and aura phase in migraine ............34
    2.1.1. SD and cerebral blood flow in the aura phase of migraine..35
    2.2. SD and migraine pain ................36
    2.3. SD, serotonin and prostaglandin in migraine.......37
    2.4. SD and glutamatergic pathway in migraine ........38
    2.5. SD and nitric oxide release in migraine..........38
    2.6. SD and calcium homeostasis in migraine ..........39
    2.7. SD and acid-base homeostasis in migraine ........40
    2.8. SD and fluid retention in migraine ..............40
    2.9. SD and endocrine system in migraine .............41
    2.10. SD and blood sugar in migraine..................41
    2.11. SD and pupil reaction in migraine...............42
    2.12. SD, epilepsy and migraine.......................42
    3. Cerebrovascular diseases...........................43
    3. l. Cerebral ischemia-infarction  .............43
    3. l. l. SD and cerebral blood flow in ischemia-infarction ........44
    3.1.2. SD and excitatory amino acids in ischemia-infarction...,....44
    3.1.3. SD and hyperglycemia in ischemia-infarction ................45
    3.1.4. SD and hyperthermia in ischemia-infarction .................45
    3.1.5. SD and nitric oxide in ischemia-infarction .................46
  • 興味深い内容を二三書き抜きします。
  • グルタミン酸塩はNMDA受容体の作用を通して拡延性抑制を誘発する
  • 発作中片頭痛は対照と比しグルタミン酸のCSF濃度が高い[263]
  • NMDA拮抗薬ketamineの鼻腔内応用は、家族性片麻痺性片頭痛において重症度、神経学的欠損の継続期間を減らした。[205]
  • SDの広がりは組織液にケミカルメディエーター(Ｋ＋、グルタミン酸塩)の放出と拡散がある[440]
  • Ca2+ wavesはSDの開始と拡大に関与する[231,299]
  • 頭部損傷によって引き起こされる片頭痛がある[ 161,268 ]
  • グリアニューロン比は一次視覚野がもっとも低い[20]
  • マグネシウム減少がSDの発達を容易にする[16,291]
  • NMDA受容体拮抗薬MK-801と同様に静脈内マグネシウムは、ラットのSDの頻度を減らした[439]
  • SDは、NO放出を伴う。
  • ニトログリセリンはSDによるNO放出を強化する[352]
  • NOは、SDで観察される細動脈拡張に関与する
  • NOは、また、SDを誘発し拡大するのに関与する
  • 大量のグルタミン酸ソーダは、中華料理店症候群の頭痛に関与する[356]
  • 慢性連日性頭痛は血小板Ca2+濃度の増加がある[372]
  • カルシウムがSD開始、そして、伝播で役割を果たす
  • SDはカルシウムの細胞内上昇、そして、細胞外減少と関係している[305]
  • アシドーシスは、NMDA遮断効果を通してSD、そして、片頭痛発作を抑制する
  • アルカローシスはSDの速度を増大し持続を長くするした[430].
  • SDの開始は、急速な一時的なアルカローシスによって伴われる
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●グリア細胞が頭痛に関係するかもしれない

  • 高度な精神活動が、グリア細胞の機能の上になり立っている可能性がある。
  • その根拠を示す。
  • 縫線核や青斑核は頭痛に関係するセロトニンやノルアドレナリンを放出する。
  • ところがこれらの神経線維が到達する場所のニューロンの膜上に必ずしも受容体がない。
  • 伝達物質は細胞間隙に遊離されている(Foote SL et al Physiol Rev 63:844 1983）．
  • 細胞間隙はシート状に伸びたアストロサイトが入り込んできている．
  • グリア細胞にはセロトニン受容体が存在する。
  • つまり縫線核や青斑核の情報を受け取るのがグリア細胞である可能性がある。
  • セロトニンはノルアドレナリン神経の機能を全体的に抑制するよう機能している。
  • グリア細胞レベルでも両者の機能的拮抗関係が成り立っている可能性は高い。
  • これらの伝達物質の量がグリア細胞を介して精神機能を大きく変化させる。
    また頭痛にも関係している可能性がある。
  • ヒント：CLINICAL NEUROSCIENCE 17 (9):970-974,1999

glia.gif (23218 バイト)

  • 文献:小倉明彦。グリア細胞の神経伝達物質受容体。Clinical Neuroscience 2000;18:1340
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  • グリア細胞は種々の電位依存性イオンチャネル（Na、K、Ca）やリガンド受容体チャネル(GABAAなど)をもっている．
  • こによってニューロンのような興奮性細胞からの神経活動がグリア細胞およびそのネットワークに伝達することができる．
  • 脳全体の神経活動はニューロンおよびグリア細胞間のクロストークによって統合的に機能している
  • 出典　内田一郎: グリア細胞機能とイオンチャネル. 医学のあゆみ 2002;201:1118-1122
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●グリア細胞の機能

  • 脳神経細胞（ニューロン）の支持組織
  • 神経細胞をグループごとに隔離する
  • オリゴデンドロサイトはミエリン（鞘）を形成する
  • ミクログリアは、障害を受けた細胞や死んだ神経細胞を制御（スカベンジ）する
  • 細胞外K+濃度を緩衝し、シナプスに放出された神経伝達物質を代謝する
  • 発生期における神経細胞の移動や軸索の発育を導く神経成長因子を分泌する
  • 血液脳関門を形成する
  • ニューロンに栄養成分を補給する。
  • 出典　内田一郎: グリア細胞機能とイオンチャネル. 医学のあゆみ 2002;201:1118-1122
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  • 医学のあゆみ 2002;202(13）の小特集

    • グリアには多種類の神経伝達物質受容体が存在する。
    • それらの多くはグリア細胞内のCa2+濃度を上昇させる。
    • そのことにより神経系の働きを調節している。
    • ほかの内容
      　3．グリア細胞におけるAMPA型グルタミン酸受容体の機能　小澤瀞司
      　4．シナプス伝達におけるシナプス小胞サブポピュレーションの役割　黒見　坦
      　5．NCS-1/frequeninによる神経終末端Ca2＋電流の調節　辻本哲宏
      　6．シナプス後部蛋白質の分子種特異的な動態とその活動依存的制御　漆戸智恵・岡部繁男
      　7．ニューロステロイドによる海馬神経伝達のモジュレーション　川戸　佳・向井秀夫
      　8．老年期記憶障害の分子メカニズムの探索　齊藤　実
      　9．躁うつ病とミトコンドリアのCa2＋シグナル制御機構　加藤忠史
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●グリア細胞は 脊髄後角で 慢性痛に関連している

  • グリア細胞は神経親和性のウイルスや細菌の宿主となり、痛みを発生させる。
    • AIDS患者ではHIVがは脊髄のグリア細胞にとどまり疼痛を起こす。
  • グリア細胞は、extra-territodal pain（損傷を受けた神経以外の部位からの痛み）、
    あるいはmirror pain（反対側からの痛みの発生）に関連している。
    1. .感染源（ウイルス・細菌）はグリア細胞（ミクログリアとマクログリア）を活性化
    2. .疼痛物質（SP、CGRP、NO、PG、興奮性アミノ酸）はグリア細胞を活性化
    3. .[1]、[2]によりサイトカインなど神経活性物質（TNF,IL-1,IL-6,NO）を放出する
    4. .神経活性物質は[侵害刺激+ニューロン（一次．二次．介在）]を増強する
    5. .[4]は疼痛物質をさらに分泌させる
    6. .これによりさらにグリア細胞が活性化される
  • 内田一郎: グリア細胞機能とイオンチャネル. 医学のあゆみ 2002;201:1118-1122
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●グリア細胞の興奮伝達

  • グリア細胞は,ニューロンにみられる電気的な興奮をおこさない。
  • グリア細胞は,電気的でなく化学的な興奮をおこす細胞である。
  • アストロサイトは,下記の受容体を持つ
    • グルタミン酸
    • ATP
    • ノルアドレナリン
    • アセチルコリン
    • ドーパミン
    • セロトニン
    • ヒスタミン
  • アストロサイトがニューロンからグルタミン酸を受容体で受けとると、細胞内カルシウムイオンが急激に高まる。
  • 興奮したアストロサイトはATPやグルタミン酸を細胞外に放出する。
    • ATPはニューロンを抑制する
    • グルタミン酸はニューロンを興奮させる。
    • このようにしてアストロサイトとニューロンがクロストークをしている。
  • カルシウムイオンの波はアストロの細胞内を伝わる。
  • 複数のアストロサイト間でカルシウムイオンの波が伝達される
    • アストロ同士はギャップ結合(細胞間のトンネル)している。
    • カルシウムイオンの波はIP3(イノシトール3リン酸)により次々と伝達する。
  • ATPは他のアストロサイトを細胞外経由で興奮させる。
  • ▲top

文献

  • 1.Leao AAP: Spreading depression of activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol 7:359-390, 1994
  • 2.Lauritzen M: Cortical spreading depression as a putative migraine mechanism. Trends in Neurosci 10:8-12, 1987. 片頭痛との関連を指摘
  • 3.飯島毅彦：総説、Ｓpreading depressionと虚血性神経細胞死．脳神経 50:18-25, 1998
  • Takagi Hiroshi （アップジョン）；外3名:新規Ca2＋チャネル遮断薬KB－2796のラット海馬スライスにおけるspreading depressionとCa2＋ uptakeに対する作用. Jpn J Pharmaco 64 (Suppl)158,1994
  • 鈴木英男（帝京大 医 市原病院）: 拡延性抑制における細胞カルシウムとカリウムイオンの動態とカルシウムきっ抗薬の影響. 日本災害医学会会誌 37(9):600－605, 1989
  • 片頭痛に対するカルシウム拮抗剤Lamotrigineの効果
    Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW: Lamotrigine versus placebo in the prophylaxis of migraine with and without aura. Cephalalgia 17(2):109-112.
    ラモトリジンはグルタメート放出抑制により拡延性抑制を抑制。しかし二重盲検では片頭痛に効果なし
    片頭痛：フルナリジンの効果
    Wauquier A; Ashton D; Marrannes R: The effects of flunarizine in experimental models related to the pathogenesis of migraine. Cephalalgia 5(Supp1 2):119-123 1985
    フルナリジンは拡延性抑制を抑制
  • 片頭痛：フルナリジンの効果
    Shimazawa M, Hara H, Watano T, Sukamoto T: Effects of Ca2+ channel blockers on cortical hypoperfusion and expression of c-Fos-11ke immunoreactivity after cortical spreading depression in rats. Br J Pharmacol 115(8):1359-1368, 1995.
    フルナリジン、塩酸ロメリジンは拡延性抑制を抑制
  • 重要：Olesen J, Larsen B, Lauritzen M: focal hyperemia followed by spreading oligemia and impaired activation of rCBF in classic migraine. Ann Neurol 9:344-352, 1981.
  • 加藤元博、安田哲二郎：cortical spreading depression説その後. CLINICAL NEUROSCIENCE 15(9):976-978, 1997
  • Lambert GA, Michalicek J, Storer Rj, Zagami AS. Effect of cortical spreading depression on activity of trigeminovascular sensory neurons. Cephalalgia 1999;19:631-8.
    [内容]SD が脳血流とTCN（trigemino-cervical neuronson）の自発放電と上矢状静脈洞の刺激による放電に影響するか。
    結果:血流は変化したが、放電には影響なし。
    つまりSDはネコの C2 cervical spinal cord craniovascular sensory neuronsに影響なし
    AA PARSONSのコメント:CGRPは外傷性SDでは遊離されず、 KCl-SDでは遊離されたという論文に言及。
    SDは三叉神経脊髄路核でc-Fos発現 (. Moskowitz MA et al. J Neurosci 1993;13:1167)。
  • Christiansen I, Thomsen LL, Daugaard D, Ulrich V, Olesen J. Glyceryl trinitrate induces attacks of migraine without aura in sufferers of migraine with aura. Cephalalgia 1999;19:660-7.
    [内容]NOが前兆片頭痛にも関係しているかが研究テーマ。
    glyceryl trinitrate (GTN)（NOドーナー） を片頭痛患者/対照に注射したが前兆は誘発されないで片頭痛が誘発された。
    SDは動物でNOを遊離させることが知られているが、この結果はSD→前兆、NOにより片頭痛という過程を示唆する。
  • 拡延性抑制発生時の脳組織血流動態(2000.02.01)
    de Crespingny et al: Magnetic resonance imaging assessment of cerebral hemodynamics during spreading depression in rats. J Cerb Blood Flow Metab 1998;18:1008-17
    ＳＤとADC（apparant diffusion coefficient）の低下（細胞膜の脱分極に伴う細胞膜外から内への水のシフトを意味する）が対応
  • Rawanduzy A et al. J Neurosurg 1997;87:916-920
    ＳＤ発生の抑制が、脳梗塞巣の広がりを有意に抑制する。
    ＳＤはneuronal toleraanceを誘発し、保護的に働く（脳神経外科レビュー1997;7:85）
  • 坂井文彦．片頭痛の病態生理:片頭痛と脳循環spreading depression、片頭痛エッセンス、52-54
  • ★Welch KM, Barkley GL, Ramadan NM, D'Andrea G, NMR spectroscopic and magnetoencephalographic studies in migraine with aura: support for the spreading depression hypothesis., Pathol Biol (Paris) 40: 4, 349-54, Apr, 1992.
    MEGを用いて片頭痛患者の皮質の磁気活動の変化を計測した。
    ・長期の信号振幅の減少
    ・大振幅波
    ・長期の持続する前兆期や消退期の直流電位変化
  • Bowyer SM, Okada YC, Papuashvili N, Moran JE, Barkley GL, Welch KM, Tepley N, Analysis of MEG signals of spreading cortical depression with propagation constrained to a rectangular cortical strip. I. Lissencephalic rabbit model., Brain Res 843: 1-2, 71-8, Oct 2, 1999.
    拡延性抑制中のMEG所見/伝播速度は3.5+/-0.3 mm/min (mean+/-S.E.M., n=14).
  • Rother J, ["Spreading depression" and peri-infarct depolarizations. Relevant pathological events in migraine and stroke?], ("Spreading depression" und Periinfarktdepolarisationen. Relevante Pathomechanismen bei Migrane und Schlaganfall?), Nervenarzt 71: 2, 84-90, Feb, 2000.
  • 一過性全健忘：上田祐司・他: 発作中のキセノンCT画像を得たTGA（transient global amnesia）の1例. 脳と神経 2001;53:665-668.
  • 興奮性アミノ酸：小澤瀞司: 中枢神経系のグルタミン酸受容体. 脳と神経 2001;53:605-616.
  • トリプタンは拡延性抑制を抑制?its propagation of cortical spreading depression (SD), as well as cerebrovascular responses, detected with MRI.
  • Lauritzen M. Cortical spreading depression in migraine. Cephalalgia 21;2001:575-760
  • 前兆時のMEGは拡延性抑制を支持する。Bowyer SM et al. Magnetoencephalographic fields from patients with spontaneous and induced migraine aura. Annals of Neurology 2001;50:582-587
  • スマトリプタンの拡延性抑制に対する影響
    Bradley DP, Smith MI, Netsiri D, et al.: Diffusion-weighted MRI used to detect in vivo modulation of cortical spreading depression: comparison of sumatriptan and tonabersat. Exp Neurol 2001, 172:342-353
    intravenous sumatriptan (IVS)
    intraperitoneal novel anticonvulsant tonabersat (IPT)
    の拡延性抑制に対する効果
    Repetitive diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) を使用
    IVS は拡延性抑制に影響なし。
    IPT は拡延性抑制を減弱
    両方とも空間的拡延を50％抑えた。
    IVS は シルビウス裂を超える拡延を増長した。
  • 前兆に関連する拡延性抑制が三叉神経の軸索を刺激して片頭痛を発症させる.
  • ★拡延性抑制は、さまざまな遺伝子に影響制御する。たとえば血管拡張心房性ナトリウム利尿ペプチドはSDによって誘発
    Choudhuri R, Cui L, Yong C, Bowyer S, Klein RM, Welch KM, Berman NE:.Cortical spreading depression and gene regulation: relevance to migraine. Ann Neurol 2002 Apr;51(4):499-506
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