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	大学院
	最終改定日2006/11/03 金曜日 19:58

• 総説
• 片頭痛の”体内革命(片頭痛時体内に起こる変化)
• 頭痛と自律神経系
• 片頭痛と生体リズム（99.08.06）
• 頭痛は血小板凝集能亢進が関係
• 片頭痛や群発頭痛が早朝に起こるわけ
• 片頭痛重症度/支障度判定(MIDAS)
  • DISC STUDY
• 片頭痛と脳血管障害
• 錯乱をきたす頭痛
• 片麻痺性片頭痛
• 脳底型片頭痛
• 変容性片頭痛(慢性片頭痛)⇒transformed migraine変容性片頭痛のページへ
• 最後

  　

●総説

• 片頭痛と免疫
  • Kemper RHA et al. Migraine and function of the immune system: a meta-analysis of clinical literature published between 1966 and 1999. Cephalalgia 2001;21(5):549-557
• 片頭痛と凝固能
  • Crassard I, et al. Migraine and haemostasis. Cephalalgia 2001;21:630-7
• 片頭痛と錐体外路系(総説)
  • Barbanti P, Fabbrini G. Review Migraine and the extrapyramidal system. Cephalalgia 2002;22(1);2-11
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●片頭痛の”体内革命”(片頭痛時体内に起こる変化)

• 片頭痛は、脳血流、全身血管、全身臓器、自律神経系など全身的に影響を及ぼす。
• 脳血流
  • 頭痛前期に脳血流減少、頭痛期には増加し、頭痛消失後も続く（２〜48時間）といわれている。
  • Olsen によれば、片頭痛の発作時にも脳血流は減少しているという（Ann Neurol1981;9:344-352）。
  • 乏血は前兆期に後頭部に始まり前方へと拡がり、半球全体に進展する。
  • この乏血は頭痛期にも続いた。
  • 乏血は神経活動の変化（＝拡延性抑制）に伴う二次的なものである。
• 片頭痛発作時は心臓血管中枢に影響
  • １. 心房細動、心室性期外収縮
  • 2. 心電図異常（ＱＴ延長、Ｔ波陰性）
  • 3. 狭心痛を伴う冠動脈攣縮
• 血小板異常
  • 1. 血小板凝集能は、頭痛間・前駆期に高く(４倍)、頭痛期に減少する
  • 2. 血小板吸着能は、頭痛期に高い
  • 3. 発作時β―thromboglobulinが高くなり血流板凝集を抑制する
  • 4. 血流板凝集に働く予防薬であるaspirin, indometacin, imidazole, dipyridamole(=Persantin)が片頭痛に有効である。
  • 5. 血小板減少症に(ITPやSLEなど)に合併しやすい
  • 6. 僧帽弁のprolapse(MVP)との合併が多いがＭＶＰは血小板異常の合併が多い。
• 自律神経機能検査では副交感神経機能亢進が示されている。
  • 片頭痛患者には免疫グロブリンの異常が知られている。
  • 片頭痛患者は血中および髄液中のβ-endorphineが低値である。
  • モルヒネ拮抗物費であるnaloxoneが、片頭痛に対しても有効であるというデータもある。
• ［片頭痛と内分泌］
  • 片頭痛はestrogenの増量する月経期あるいは月経前期に出現しやすい。
  • このことから頭痛と性ホルモンとの関連が推定される。
  • estrogenはナトリウムと水分を体内に貯留させる働きを持つ。
  • 片頭痛はestrogenとprogesteroneの異常変動と関連しているらしい。
  • 両者の合剤であるpill離脱期に片頭痛が再発・増悪することが知られている。
  • 性ホルモンは血管のセロトニンへの感受性を増強するという動物実験もある。
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• ⇒片頭痛発作の間、心電図異常が存在する。特にPRと修正されたＱＴ間隔の延長。
  Headache 2003;43(8):861 Electrocardiographic Changes During Migraine Attacks
  D. Aygun, L. Altintop, et al.
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●頭痛と自律神経系

• 片頭痛に伴う症状には自律神経の異常を示唆するものが多く認められる。
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• Gotohらによると・・・・
• 発作間歌期の片頭痛患者は健常者に比して、安静時の血中ノルエピネフリンが有意に低い
• head up tilting時の血中ノルエピネフリンの増加の程度が少ない
• 1.25％のエビネフリン点眼にて瞳孔の軽度散瞳が認められる
• 少量のノルエピネフリンのbolus injection後の血圧の回復が有意に遅いこと
• このように片頭痛患者では交感神経機能の低下及びそれに伴うdenervation hypersensitivityの存在が確認された。
• Gotoh F, Komatsumoto S, Araki N et al. Noradrenergic nervous activity in minigraine. Arch Nourol 1984;41:951-5.
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• 血小板内にはセロトニンのほかにカテコラミンが含まれている。
• 交感神経機能との関連が考えられている。
• 片頭痛患者においては血小板内のカテーコールアミンとMAO-B活性が低下している。
• この変化は片頭痛患者の交感神経機能低下の反映と考えられるGotoh F et al 1984．
• 出典:下村登規夫：片頭痛の病態解明と治療の進歩。内科 81：604-609、1998
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• 「頭痛-update CLINICAL NEUROSCIENCE 15(9):950-1045, 1997」の小松本の論文より引用
• 血管反応性：denervation hypersensitivityが存在する。
• oculosympathetic system
  • ホルネル徴候が恒久的に見られる（片頭痛の８〜２２％、群発頭痛の９１％）
  • 実験よりoculosympathetic　palsy、denervation hypersensitivity、内因性ＮＥの枯渇が認められている.
  • サーモグラフィー：頭痛側顔面の皮膚温は頭痛期低下
• hemodynamic autonomic function
  • 頭痛期、片頭痛では血圧→・頻脈、群発頭痛では血圧↑・徐脈・不整脈
  • 発作間欠期片頭痛：起立性低血圧、そのほかから、交感神経の機能低下と全身血管のdenervation hypersensitivityあり
• カテコールアミン代謝
  • 片頭痛（MAO活性低下）はチラミンなど誘因によりＮＥ上昇（denervation hypersensitivityがあるので血管が強く収縮）ついで低下（拡張→頭痛）。
• エンドセリン−１
  • 片頭痛では低下している。よってvasoparalysisを起こしやすい。
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• 自律神経機能不全は作業不能を生じさせる片頭痛発作と関連する
  重篤な片頭痛患者は、自律神経系機能低下の傾向がある。自律神経系機能障害が片頭痛のリスクファクタであるか、頻繁な生活支障発作の結果である。
  自律神経系機能障害と片頭痛は共通の神経的基盤を持つのかもしれない。
  Shechter A et al, Migraine and autonomic nervous system function: A population-based, case-control study . Neurology 2002;58:422-427
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• Headache 2004;44(1):53 Migraine: A Chronic Sympathetic Nervous System Disorder
  Stephen J. Peroutka
  ⇒片頭痛：慢性交感神経系疾患
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●片頭痛と生体リズム

• 鰤岡直人（ぶりおか　なおと）・ 竹島多賀夫（たけしま　たかお）/鳥取大学
  出典:日医雑誌　122:430、1999。この号には「生態リズムと疾患」という特集がある。
• 片頭痛には生体リズムと関連が深い。
• 片頭痛患者は血圧の概日リズムを示さない患者もいる。群としては血圧の日内変動幅が小さい（１）。
• ホルター心電計を用いた48時間心拍変動の検討で、自律神経系の概日リズムの指標を健常群と比較すると、片頭痛群では交感神経系機能が低下し、さらに副交感神経系機能の一部も低下していることが確認された（２）．
• 生体では視交叉上核が概日リズムを生成していると考えられている。
  • 視交叉上核には縫線核より豊富なセロトニン神経の連絡がある。
  • 片頭痛患者では中枢のセロトニン作動神経にも異常が存在する。
  • 視交叉上核への影響が、血圧や自律神経系の概日リズムの変調に結び付いている。
  • 臨床的には片頭痛発作の頻度に概日リズムが存在し、午前6〜10時にかけて発作頻度が高く、血小板の凝集能の概日リズムに関係していると推測されている（３）。
• 概週リズム、概年リズムも存在
  • 発作頻度が高いのは１週間のうちでは日曜日（４）
  • １年のうちでは１月（４）。
• 　女性の片頭痛発作頻度の概月リズムとしては、月経の直前から月経中に生じる月経片頭痛（menstrual migraine）が有名である．
• 文 献
  1) Takeshima T, Mishima K, Tabata M, et al : Acrophase amplitude of ambulatory blood pressure decreases in migraineurs. Headache 1997; 37: 577-582.
  2) Tabata M, Burioka N, Takeshima T: A 48 hour ECG study in migraineurs during usual daily activities. Yonago Acta Med 1999; 42: 61-68.
  3) Solomon GD: Circadian rhythms and migraine. Cleve Clin J Med 1992; 59: 326-329.
  4) Cugini P, Romit A, Di Palma L, et al : Common migraine as a weekly and seasonal headache. Chronobiol Int 1990; 7:467-469.

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●片頭痛や群発頭痛が早朝に起こるわけ

• 生体は、覚醒とともに交感神経系が亢進しはじめ、就眠とともに副交感神経が優位となる自律神経のリズムがある。
• 交感神経系は、生体を活性化して生存の糧を得るなど、生体を防御するためには不可欠の自律神経機能であるが、
  心血管系に対する傷害という大きな代償を払っている。
• とくに早朝覚醒時には、副交感神経から交感神経へと急速に転換するが、
  心血管系にとってはこの切り替えの時間帯がもっとも危険であり、
  「自律神経の嵐」と呼ばれる魔の時間帯なのである。
• 起床後は、身体活動の開始により交感神経の急激な賦活が生じる。その結果として、
  1.血圧の急上昇と血流の増加、
  2.冠動脈トーヌスの亢進、
  3.血小板凝集能亢進
• そのほか、自律神経の賦活が起るREM期
  緊張の緩和に伴う血管の拡張
  二酸化炭素の増加などが関係する。
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●片頭痛重症度/支障度判定

• 片頭痛の重症度は治療方針決定のために重要である。
• いくつかの尺度(スケール)があるが、MIDASとHIT-6が有名である。
• MIDASとは
  • Migraine Disability Assessment Scale（片頭痛による日常生活への支障度の判定）のこと。
  • MIDASは片頭痛の程度を客観的に評価する一手段。
  • 片頭痛に限らず、頭痛全般に有用であり、日本を含めた各国で翻訳されて信頼性、妥当性が検証されている。
  • MIDASにより、患者さんのニーズに合った治療ができる。
  • MIDASを利用することによってトリプタン系薬剤をより適切な症例に処方することができる。
  • その結果、片頭痛の改善と日常生活の支障度改善に優れた効果が得られる。
  • MIDASは日常生活における3つの活動、すなわち
    • (1)仕事または学校、
    • (2)家事または育児、
    • (3)余暇活動
  • に対し、頭痛のため活動が妨げられた日数をスコア化（合計）して評価する質問1〜5と、
  • 頭痛の頻度や痛みの強さについて評価する部分からなる。
  • 回答結果の評価により、頭痛による日常生活への支障度と重症度が確認できる。
  • MIDASのスコアは、重症度に応じて以下の4段階に分類される。
    • I 日常生活に支障まったくなし、またはほとんどなし(スコア0-5)
    • II 日常生活に軽度の支障(スコア6-10)
    • III 日常生活に中等度の支障(スコア11-20)
    • IV 日常生活に重度の支障(スコア21+)。
    • マイダスの詳細については(外部サイトリンク⇒)http://www.aditusjapan.com/aditus_japan/moa0927.html
  • MIDASを応用した研究としてはDISC STUDYが有名である。
• DISC STUDY
  • 片頭痛治療には二つの形式がある。
  • 逐次治療stepped careと層別治療stratified careである。
  • 逐次治療とは、薬剤の選択に当たり、まず鎮痛薬を処方し無効の場合トリプタン系薬剤を処方する。
  • 層別治療とはMIDASにより片頭痛を軽症〜重症(MIDASの配点で11点以上)に層別し、
    重症のものにははじめからトリプタを使用する治療法である。
  • 層別治療のほうが患者のQOL改善効果が優れる。
  • Lipton RB et al JAMA 284(20):2599,2000)
• HIT-6とは
  • HITとはHeadache Impact Testの略。
  • 頭痛が日常生活に与える影響を測定するためのツール。
  • 6つの質問からなる紙媒体のHIT質問票（HIT−6）である。
  • 評点方式が標準化されている。
  • HIT−6においては、最低点が36、最高点が78、基準点が50（SDI10）である。
  • スコアが高いほど重症である。
  • HITは、痛み、役割機能、社会生活機能、活動度／疲労、認知機能および精神的苦痛のすべてをカバーしている。
  • HIT-6はいずれも、IHS分類による片頭痛の診断を高い感度で予測することが示されている。
  • ヒット６の詳細については外部サイトリンク⇒)http://zutsu.jp/hit6/
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●片頭痛と脳血管障害

• 片頭痛の場合、血管攣縮の結果により脳梗塞を合併することがある
•  若年者、後大脳動脈領域に多い。
•  Neurol 38:223,1988, Arch Neurol 45:63,1988
•  Ferguson et al: Arch Neurol 39:374,1982
•  Broderick et al: Arch Neurol44:868,1987
•  若年者脳梗塞の有力な原因
•  梗塞に至らないまでも、後頭葉に低吸収域を認める場合がある。
•  ＭＲＩによるとＴ２強調画像でしばしばhigh　intensityを認める
•  T2-High が３９％に認められた。アウラがあると５３％、ないと１８％
•  Fazekas F et al: The prevalence of cerebral damage varies with migraine type: A MRI study. HEADACHE 32:287-291, 1992
•  梗塞のほかにも脳出血をきたした例の報告もある
•  （Cole AJ et al: Migraine with vasospasm and delayed intracerebral hemorrhage. Arch-Neurol 47(1):53-56, 1990）
•  症例：24年間脳底動脈型片頭痛のあった40歳女性。小脳梗塞を起こす。
•  McDonald JV:Basilar artery migraine. J Neurosrug 72:289-291, 1990
•  片頭痛性脳梗塞の発生機序
  § １．血管攣縮または閉塞
  § ２．血小板凝集能の亢進(４倍)
  § ３．慢性血管炎による壁肥厚
  § ４．僧帽弁逸脱症候群（片頭痛に合併しやすい）
  § ５．ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ投与の影響
•  前兆片頭痛と虚血性脳卒中との共通のリスク、それは活性C蛋白抵抗の頻度亢進
•  D'Amico D et al: Genefic abnormalities of the protein C system: shared risk factors in young adults with migraine with aura and with ischemic stroke? Cephaialgia 1998;18:618-21.
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●錯乱をきたす頭痛

• 錯乱を来す一次性頭痛として片頭痛、とくに脳底動脈型片頭痛が挙げられる。
• 脳底動脈型片頭痛では焦燥を伴う錯乱状態を特徴とする。
• 小児・思春期には強い片頭痛発作に伴って譫妄状態となる例がある（急性錯乱性片頭痛）。
• 良性後頭葉てんかんや良性ローランドてんかんのように片頭痛を伴うてんかん症候群が知られている。
• ⇒てんかん性頭痛
• 続発性頭痛は当然散乱を呈することがある。
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●片麻痺性片頭痛(hemiplegic migraine)

• 頭痛に前後して、麻痺・感覚異常の現れるものをいう。
• 家族性のこともある（familial hemiplegic migraine）
• 文献：木村重雄ほか：微量アスピリン投与が奏効した片麻痺型片頭痛の１例。麻酔35:643-647,1986　15歳女子生徒。アスピリン50mg/日で発作がほぼ消失した。
• Montagnal P et al. Acute effect of acetazolamide on familial hemiplegic migraine (FHM). Cephalalgia 2001:21;377.

■1.2.3 家族性片麻痺性片頭痛（familial hemiplegic migraine：ＦＨＭ）

• channelopahy（チャネル病）の可能性あり
• チャネル病とは、
  イオンチャネル蛋白の変異、チャネルに対する抗体などに原因を持つ疾患の総称である。
• 悪性過高熱、周期性四肢麻痺などがある。
• ＦＭＨは常染色体優性遺伝を示す。
• 小脳萎縮を伴う家系がある。
• １９染色体上のP/Q-type Ca++ channel α1-subunit(CACNL1A4)遺伝子異常による疾患（allelic disorder）
• 発作性運動失調症、spinocerebellar ataxia type6（ＳＣＡ６）も同類項。
• 脳血管撮影は禁忌（血管攣縮をきたしやすい）
• スマトリプタンも禁忌
• ⇒片頭痛の分子生物学

■片麻痺性片頭痛追加

• 出典:TEN MIGRAINE EQUIVALENTS DONALD CATINO, M.D. HEADACHEに載っていたもの（990819）
• HEMIPLEGIC MIGRAINE：Montgomeryの総説あり
• 発症：思春期〜２０歳台
• 性差：なし
• タイプ "Minor hemiplegia" typeと"Major hemiplegia" typeあり
• "Minor hemiplegia" type
  • 閃輝暗点
  • 感覚障害（麻痺よりも明確）
  • 気分変調
  • 片麻痺（下肢よりも上肢、頭部に、側は交代することがある）
  • 言語障害
  • 混乱、興奮
  • 片頭痛
  • 持続：分のオーダー〜ときに数時間
  • ＥＥＧ：高振幅徐波
  • しばしば片頭痛の家族歴あり
  • 発現機序：血管収縮
• "Major hemiplegia"
  • 一定の臨床像
  • 視覚異常、パレステジー、気分変調ついで片麻痺（下肢もおかされる。いつも同じ側）→片頭痛
  • 運動障害と感覚障害は同じ重症度
  • 失語、幻覚hallucination、集中困難、混乱、昏睡
  • 悪心･嘔吐
  • 反麻痺側の浅側頭動脈が激しく怒張
  • 持続：数時間〜数日
  • 脳波（発作中）：著しい変化
  • エルゴタミンは発作を頓挫しうる。
  • 抗てんかん薬は無効
  • 片頭痛の家族歴あり
  • 発現機序：血管収縮による脳浮腫
• Kaube H et al. Aura in some patients with familial hemiplegic migraine can be stopped by intranasal ketamine. NEUROLOGY 2000;55:139-141
  [片麻痺性片頭痛にケタミン鼻腔内投与が有効。ketamine (25 mg intranasally) , 11 patients, familial hemiplegic migraine, 5/11 beneficial effect. Ketamine offers, for the first time, a possible treatment option for severe and prolonged aura.]
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• 24. カルシウム拮抗薬verapamilの静注で家族性片麻痺性片頭痛の寛解に成功した
  IV verapamil successfully aborts familial hemiplegic migraine
  (Neurology 2001;57:1732-1733.)
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• Motor weakness typifies sporadic hemiplegic migraine
  (Neurology 2003;60:536,595-601.)
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• A Ambrosini, F Pierelli, J Schoenen: Acetazolamide acts on neuromuscular transmission abnormalities found in some migraineurs. Cephalalgia 2003;23(2):75
  アセタゾラミドを軽度のEMG異常を示す非片麻痺性片頭痛患者の筋電図を正常化した。
  カルシウムチャネルの是正による可能性がある(エビデンスレベル�V)
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• ワソランによる治療。Lastimosa AC, et al. Treatment of sporadic hemiplegic migraine with calcium-channel blocker verapamil Neurology 2003 61: 721-722.
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• 良性家族性乳児の痙攣と同根Annals of Neurology 2003;54(3):360-366 Novel mutations in the Na+, K+-ATPase pump gene ATP1A2 associated with familial hemiplegic migraine and benign familial infantile convulsions 、Kaate R. J. et al:
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●1.2.4 脳底型片頭痛　(basilar migraine)

• ⇒診断基準
• むかしは脳底動脈型片頭痛　(basilar artery migraine)といった
• 脳底動脈に起源するか未確定のために「脳底型片頭痛」というようになった
• 別名、Bickerstaff's migraine, syncopal migraine
• 脳幹、両側後頭葉に症候の起源を有する頭痛。LANG
• 前駆症状としてめまい、耳鳴、構音障害、運動失調、視野異常
• 時には意識障害を閃輝暗点loss of vision followed by flashes of light､錯乱
• 意識障害は失神、昏迷、昏睡、一過性全健忘などさまざま。
• 脳底型片頭痛は「意識障害を伴う片頭痛」ともいえる。
• 見ているものが大きくなったり、小さくなったりする「不思議の国のアリス症候群」がみられる。
• 片頭痛発作はoccipitalgiaが特徴(かならず両側性)
• 10歳台の女性adolescent girlsに多い。
• やがて典型片頭痛に移行する。
• 四肢・口囲のしびれ、浮遊感、平衡障害、言語不明瞭、昏迷（片頭痛性昏迷migraine stupor）、
  霧視が現れ酩酊状態と紛らわしい。
• アルコ―ル中毒患者や薬物中毒患者と誤診される。
• 不安、過呼吸症候群が合併した片頭痛と紛らわしい。
• 山根清美ら：basilar migraineと意識障害日本頭痛学会誌25(1),1997:１２７
  basilar migraineには失神、昏迷、昏睡、一過性全健忘を伴う

• (5)網膜片頭痛retinal　migraine
  　　網膜に分布する血管が収縮する。
  一側性の視力障害(分のオーダー)→眼の奥の疼痛・頭痛
  amaurosis fugaxと類似する。
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• 山根清美ほか. 不思議の国のアリス症候群を呈した片頭痛（basilar migraine）の2症例. 日本頭痛学会誌 2001;28:22-24
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• 脳底動脈片頭痛の前兆として小型動物や小人が幻覚(Lilliputian hallucinations)として現れることがある
  Hallucinatory miniature figures may appear during migraine
  (Cephalalgia 2001;21:990-992.)「リリパット」はガリバー旅行記の小人国です。小人幻覚はpeduncular hallucinosisの特徴で
  椎骨脳底動脈循環不全の症候である。
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