酒石酸エルゴタミン
>>麦角製剤<<
改定:2005/03/27
- 酒石酸エルゴタミン
- ジビドロエルゴタミン
- エルゴタミンあるいはエルゴタミン誘導体含有製剤の例
- 聖アントニ−の火(2001/11/11)
- ⇒農学部ライ麦
- 追記
- 文献
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●酒石酸エルゴタミンergotamine Part 1
- ライ麦に生える麦角からとれた
- ergotは蹴爪の意味
- 麦角中毒
- 壊死型
- 痙攣型
- 急性中毒型
- 「悪魔の蹴爪」として恐れられた
- 麦角は薬剤の宝庫
- 抗パーキンソン病薬
- 子宮収縮剤
- LSD
- オウム真理教はエルゴタミン５kgをロシアから25万ドルで購入し、ＬＳＤを完成させた
- 1868年麦角が片頭痛に使用された
- 1925年酒石酸エルゴタミン分離
- 1953年カフェルゴットCafergotが米国で発売
- 1964年日本でも発売
- 1979年クリアミン発売
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●酒石酸エルゴタミン Part 2
- 現在は麦角製剤もセロトニン作動薬として位置付けられている。
- ただしスマトリプタンが選択的5HT1B/1D受容体であるのに対して、
エルゴタミンは各種の受容体に作用するdirty drugである。 - 発作時の治療には酒石酸エルゴタミン製剤を用いる（カフェルゴット、クリアミンＡなど）。
- エルゴタミン4mgを静脈注射したとき(↓)の浅側頭動脈の拍動変化と片頭痛強度の関係
(Graham & Wolff, 1938) （⇒教養学部にシェーマがあります） - 酒石酸の語源については⇒文学部の酒石酸の語源
- エルゴタミンは平滑筋の収縮剤であるが、頭痛の血管に選択的に作用する
- カフェインも抗頭痛作用を高めるので併用される。（⇒農学部茶）
- 合剤としてカフェルゴット，ミグタミンA、クリアミンＡがある。
- エルゴタミン製剤は鎮痛薬ではないの
- 発作のできるだけ早い段階で、内服する｡
- 頭痛がひどくなってからでは効かない！
- 頭痛が起こり始め、あるいは前兆のときにこそ効果を発揮する。
- エルゴタミンは３０分しないと血中濃度が上昇しない。
- 本剤極量は一日６mg、一週間では10mgとされている。
- しかしこの量を連用すると薬物乱用頭痛を招いてしまう。
- １ヵ月でも10mg以内と心得られたい。
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血中濃度は小一時間しないと上昇しない。
- 5-HT1受容体刺激作用を持ち，拡張した血管を収縮させる。
- 次いで収縮した血管を拡張する。
- 5-HT自体のような二相性の薬理作用を示す。
- 効果は，服用する時点の血管の状態に左右される。
- 臨床的に前兆の発現期内服が最大効果を発揮する。
- 頭痛発作出現以降は効果が弱い。
- この特徴は，スマトリプタンと効果の発現が前兆〜頭痛発作に関して逆の関係。
- エルゴタミン製剤（カフェルゴット、クリアミン）
- 経口剤での生物学的利用率は１％未満
- 悪心・嘔吐、下肢のこむら返り、腹痛、異常感覚
- 血管収縮作用は24時間以上続く。
- 慢性血管収縮状態となる。
- 慢性連日性頭痛の原因となる。
- ちなみにβ遮断薬の副作用は脱力感である。
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- エルゴタミン自体が消化器症状を起こす。随伴症状である悪心、嘔吐を増強する．
- 発作早期に内服しないと効果がないことが多い。
- 前兆のない片頭痛では内服のタイミングが難しい。
- 頭部血管への選択性が低く、冠血管、末梢血管へのリスクが高い．
- 頻用により薬物乱用頭痛を生じやすい。
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- 酒石酸エルゴタミンはセロトニン受容体に結合することで強い血管収縮作用を発現する．
- カフェインはエルゴタミンの経口吸収を増強する上，それ自身にも鎮痛効果を有する（5）．
- エルゴタミンの経口剤は，腸管よりの吸収率の低さに加え，
肝臓での初回通過作用を受けやすく，生物学的利用率は1％未満と極端に低い。 - エルゴタミン製剤を投与する上では，心血管系に対する副作用の重篤さが問題となる。
- 心血管系疾患を有する患者への投与は禁忌
- 副作用：
冠動脈撃縮による急性心筋梗塞，心停止，末梢血管攣縮による間欠性跛行，チアノーゼ，壊疽 - エルゴタミンの半減期は12時間前後と考えられ，
- 持続的に服用することで血中濃度が過剰になる危険がある。
- 酒石酸エルゴタミンを内服する際には
- 各回の発作では嘔気，腹痛などの副作用が生じなくても6mgまでを，
- 一カ月の総投与量は24mgを限度とするべきである
- 一日服用したら，次の３日間は休薬させることを原則とする。
- 長期運用の結果，リバウンド現象として薬剤性の頭痛を生じ，
この頭痛を治そうとエルゴタミンの必要量が増加することがある. - ▲top
●麦角アルカロイド (LANCET 351:1043,1998より)
- 脳幹、腸管のドパミン受容体に作用、嘔吐と下痢を起こす。
- 血管のアドレナリンおよび5-HT2受容体に作用、全身血管と冠動脈を収縮させる。
- 経口、経腸のbioavailabiliryは低い (<3%).
- 麦角頭痛（ergot headache）を防ぐために、服用は週１〜２回に制限すべし。
- 経口エルゴタミンの有効率と治療利得はNSAIDsのそれと同じ。
- 経口スマトリプタンのそれよりも 10%減。
- 生物的半減期は10時間
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●エルゴタミン（Spierings/寺本純訳「片頭痛の治療」1997より）
- エルゴタミンは、最も古いセロトニン作働性血管収縮薬
- 1926年に片頭痛の治療薬として導入された(33）
- ヒトの浅側頭動脈に対する血管収縮作用の強さについて示した図。
- 錠剤４０％、坐薬（本邦使用不能）７０％作用持続時間
- 10時間で血清から消失する
- セロトニン受容体（セロトニンより１００倍）と非常に強く結合
- すくなくとも3日間は血管収縮作用を示す（74）
- それゆえエルゴタミンの頭痛再発は少ない。
- 同じことがジヒドロエルゴタミンについてもいえる。
- 作用持続時間が長いことは、逆に頻繁に使うことができない欠点がある。
- １週間に1回以上用いるべきではなかろう。
- 頻回使用の欠点
- 頻回投与で頭痛の頻度は増す。
- 血管収縮効果は減る。
- 反動性血管拡張、頭痛が再発する。
- 予防的治療に反応しなくなる。
- 禁断症状によってひどい頭痛や悪心・嘔吐を伴う。
- 禁断症状は1〜7日間持続するが、
その後劇的に改善する．
- 20例で50％以上の頭痛の減少を認めた
- しかし中止例の10/40は麦角製剤の服用に戻った（76）。
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●歴史
- Woakerは1868年、British Meclical Journalに「神経痛（片頭痛も含まれる）の治療におけるライ麦のエルゴット（麦角）について」という論文を発表。
- 1925年スイスの化学者Rothinがエルゴタミンを単離
- 1928年Tzanckはこれを片頭痛の治療に使用。「酒石酸エルゴタミンによる片頭痛の治療」という論文を発表した (Schiller,1975) 。
- GrahamとWolff(1938) の報告以来のWolff 一派の研究によって酒石酸エルゴタミンは片頭痛の治療薬として確固たる地位を占めることとなった(Wolff,1963)。
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●致死量
- 1g。
- 裸麦に寄生する麦角菌 (Claviceps purpurea) の菌核。
- 作用：多量で衰弱、振戦、けいれん、激しい末端の血管収縮、ひいては四肢の壊疸。
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●ジビドロエルゴタミン
- ジヒドロエルゴタミンは，
血管収縮作用よりも神経細胞への直接作用によって抗片頭痛効果を発揮する． - 以上、神経内科45:107,1996より。
- ジヒドロエルゴタミン（予防薬）などの血管収縮物質においても
5-HTlA， 5-HTlD， 5-HT2， ドパミンD2， α-adrenergicあるいはβ-adrenergic受容体に作用する - 血液脳関間をも通過する
- 以上 Goadsby PJ, Gundiach AL: Localization of 3H-dihydroergotamine-binding sites in the cat central nervous system: relevance to migraine. Ann Neurol 29:91-94 (1991)
- ジヒドロエルゴタミン（ジヒデルゴット）
血管収縮効果は1／4、催吐作用は1／10
鼻腔スプレー５０％、筋肉内７０％、静脈内６０％ - 以上Spierings/寺本純訳「片頭痛の治療」1997より
- ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の経鼻スプレーは有効
- 文献 Gallaghter RM et al.: Acute treatment of migraine with diphydroergotamine nasal spray. Arch Neurol. 53:1285-91, 1996.
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●エルゴタミンあるいはエルゴタミン誘導体含有製剤の例
- カフェルゴット (片頭痛治療薬)
- クリアミン (頭痛治療薬)
- ヘクト((片頭痛治療薬)
- ジヒデルゴット (起立性低血圧・血管性頭痛用剤)
- エルゴメトリン (子宮収縮止血剤)
- メテルギン (子宮収縮止血剤)
- ジヒデルゴットと同等品に
ヒポラール、レスタール、イトメット，エルゴスパオン，エルゴツト，ジゴタミン，ジヒゴタミン，デルゴット，パンエルゴット，ミグエルゴンD，ミグリフェン，ミタゴット，ヨウデルゴット，ラヨス - ▲top
●聖アントニ−の火
- 「聖アントニーの火」St. Anthony's fire
麦角中毒をいう。
初期に筋の撃縮，けいれん，幻覚を伴うてんかんがみられ，
やがて四肢が黒ずんで壊症に陥り脱落する。
土地によってけいれん型と壊疽型の相違が記録されている。 - 「聖アントニウス」（251頃−356）
エジプトで生まれた聖人で「修道生活の父」と呼ばれた。
アントニウスの十字架と呼ばれるT字形の十字架を持つ。
T（ギリシャ語のタウ）は神（テォス）を意味する。
11世紀以降は疫病とくにペストの守護神となった。
1050年聖人の遺骨がコンスタンチノープルからフランスにやって来た。
ある貴族の「聖なる火」という病(丹毒のこと？)を治したことから、アントニウス修道会が結成された。 - 「聖アントニンの騎士館」
フランス国リヨン市聖アントアーヌ河岸30番地にある。
現在はレストランになっている。
1245年、黒い胴着に青い字のT印をつけた三人のアントニン騎士がやってきた。
聖アントアーヌ修道会から病院を設営すべく派遣されてきたのである。
ここで「聖アントニーの火」患者を収容し治療した。 - 「麦角」
- すでに紀元前600年頃のアッシリア古文書に「穀類に付着した有毒な小結節」という記載がある。
- 紀元前400‐300年のゾロアスター聖典には「妊婦の子宮を沈下させ産褥期にはその死を招く毒草がある」と書いてある。
- 古代ギリシャ人は「トラキアとマケドニアの悪臭を放つ黒い穀物」として手をつけなかったから被害を蒙っていない。
- 中世になるとヨーロッパ南西部でもライ麦の栽培が行われるようになり，貧しい人々の食卓に上るようになり「聖アントニーの火」を発生させた。
- しかし麦角の中毒であることが知られるようになり、リヨン地方の聖アントニーの火は17世紀になると自然に消滅していった。
- 今世紀に入ってからでも麦角中毒の発生がみられている。
ロシアでは1926年から1927年にかけて約1万人の罹病し93人が死亡した。
- 「麦角の感染」
- 麦角はライ麦のようなイネ科植物に麦角菌claviceps purpureaが付着寄生することによって産生する。
- 麦角菌の自然繁殖は，まず開花期の蕾への感染に始まる。
- 感染された蕾は無数の胞子を含む蜜液を分泌するので，昆虫が集まり，これを他の穂へと感染させる。
- 穀粒の代わりに菌核が実ることになる。形成された菌核sellrotiumが麦角である。
- 麦角の形は鶏の蹴爪に似ているのでergotと呼んでいる。
- 冬，土中で過ごした菌核が春になるとまた胞子を出し，感染を繰り返えす。
- 「麦角の薬理」
薬理活性物質の宝庫といわれる。
最初に陣痛促進剤として用いられた。
その後
エルゴタミン
メチセルギド
ヒスタミン
ＬＳＤ 正式名称はＬＳＤ−２５。
は成分リゼルグ酸ジエチルアミド
は製薬会社名サンド社
は商品名デシリット
とは1938年５月２日に製造されたことを示す。 - .(2001/11/11)出典：朝倉哲彦。聖アントニンの騎士館−麦角の功罪−。脳神経外科医の栄光と悲惨。東京、ニューロ社、pp103-108
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●追記
●エルゴタミンによる片頭痛急性期治療 レビューとヨーロッパでのコンセンサス
- エルゴタミンの適応は
- 限られた患者に対する薬剤である
- 発作回数が非常に少ない患者
- 発作持続時間が長時間にわたる患者
- トリプタンが投与でぎない患者
- など
- 片頭痛に有効な治療を求める多くの患者には、効果と副作用の点から、
一般的にトリプタンによる治療がより良い選択である。 - Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlof C, Pascual J, Lainez M, Henry P, Diener H, Schoenen J, Ferrari MD, Goadsby PJ.:Ergotamine in the acute treatment of migraine: a review and European consensus. Brain 2000 123:9-18
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- Tfelt-Hansen P et al. Ergotamine in the acute treatment of migraine: a review and European consensus., Brain 123 ( Pt 1):, 9-18, Jan, 2000.
エルゴタミン治療についてのヨーロッパにおけるコンセンサス - （麦角と片頭痛、片頭痛エッセンス18）
- 総説 Silberstein SD, Douglas C. McCrory: Ergotamine and
Dihydroergotamine: History, Pharmacology, and Efficacy. Headache
2003;43(2):144
⇒★エルゴタミンとジヒドロエルゴタミン、歴史、薬理、効果 - ▲top
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