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婦人科領域の頭痛

07/05/17

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●婦人科まとめ

  • 妊娠中のエルゴタミンは禁忌です。流産・早産を招きます。
  • 片頭痛とエストロゲンは密接に関係しているといわれています。
  • 更年期はさまざまな要因で頭痛が形成されます。
  • 産後精神病には「マタニティー・ブルーズmaternity　blues」、「産後うつ病postnatal depression」、「産褥精神病puerperal psychosis」があります。
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●「片頭痛の治療」より

  • ELH Spierings/寺本純訳より1997
  • 注：ＭＯ：前兆のない片頭痛、ＭＷ：前兆のある片頭痛の略
  • エストロゲン周期　Johannes CB, et al. Neurology 1995; 45:1076-1082.
  • ＭＯ の2／3の症例は月経後３日に発現。月経前や排卵日の増強はない。
    Epstein MT,. Lancet 1975; 1:543-548より
  • 24％は初潮またはその次に頭痛を発症
  • 月経と片頭痛
    • 14％は月経時のみに頭痛発作
    • 12％は主に月経時
    • 13％は月経時にもときどき
    • 45％は関係ない
  • 妊娠
    • 66％は改善（とくに月経と関連する例では90％、それ以外は38％）
    • 22％は変化なし
    • 12％は悪化
    • 484例の片頭痛女性患者に対する前向き調査Chen TC, Headache 1994;34:107-110.
      • 17％は妊娠中頭痛がなくなり
      • 27％はかなり改善
      • 35％は改善が推定
      • 21％は変化がなかった
  • 更年期
    片頭痛の改善あるいは悪化は様々
  • 片頭痛を有する女性の内分泌的研究
    • 黄体ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の血中レベルは対照群と差がない。
    • エストロゲンとプロゲステロンの血中濃度は対照群に比較して著明に高値
    • ただし月経片頭痛とそうでないものとは差がない
    • 月経片頭痛はエストロゲンとプロゲステロンの消退の終末期に起こる
      （Somerville BW. Neurology 1972; 22:355-365.）
    • エストラジオールによる治療（人工的に血中エストロゲン濃度を保つ）は
      月経中の片頭痛発作を防ぐことができる。
    • プロゲステロンでの治療は反対の結果（月経は遅れるが片頭痛発作が起きる）（Somerville BW. Neurology 197 1; 21:853-859.5）
  • エストラジオール（エストロゲン）の治験
    • 皮下インプラント：有効
    • 経皮吸収エストラジオールゲル：有効
    • 経皮貼付剤：多少有効
  • 経口避妊薬
    • 経口避妊薬＝エストロゲン＋プロゲストーゲン
    • 経口避妊薬は排卵を抑制、しかしエストロゲン周期に関係ない（月経前にエストロゲンの消失をもたらす）。
    • 経口避妊薬はしばしば片頭痛を引き起こす
    • 患者のうち70％が悪化し，30％が改善 Dalton K.Headache 1976; 15:247-25 1.
  • 更年期のエストロゲン治療
    • 頭痛発作を増やす．例：49％（治療）：27％（対照）
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●月経時片頭痛

●月経時片頭痛の定義

  • 国際頭痛学会(IHS）の古い頭痛分類には「月経時片頭痛」の分類は存在しなかった。
  • 国際頭痛分類第2版では月経に関連する片頭痛の分類がつぎのように「付録」に収録されている。
    • A1.1.1 前兆のない純粋月経時片頭痛
    • A1.1.3 前兆のない月経関連片頭痛
    • A1.1.3 前兆のない非月経時片頭痛
  • ここでいう「月経」とは月経開始日(Day 1)±2日(すなわち月経開始2日前から3日目まで)と定義される。注: 月経初日をDay 1とし、その前日をDay-1とする。Day 0はない。
  • A1.1.1 前兆のない純粋月経時片頭痛診断基準は、発作は月経時のみに生じ、月経以外には認めない。
  • A1.1.2 前兆のない月経関連片頭痛は、月経時のみならず、月経以外の時期にも認めるものをいう。
  • A1.1.3 前兆のない非月経時片頭痛は、発作は月経と関連がないものを指す。
  • 月経時片頭痛発作は大半が「前兆のない片頭痛」である。「前兆のある片頭痛」は月経と関連しない。
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正常排卵性月経周期におけるエストロゲン、プロゲステロンの分泌動態(横軸月経周期(日))

  • ６０％の女性で頭痛は生理と関係。
    １４％は生理のときだけに起こる（太田）＝true menstrual migraine
    ３３％は初潮時に始まる。
  • エストロゲンが急に減少すると頭痛が発生(エストロゲンはセロトニンに影響する)
    月経時片頭痛(menstrual migraine)はエストロゲンの急降下のため(下図)
  • エストロゲン注射で片頭痛は回避される
  • 妊娠中・閉経後、片頭痛がなおるのは、エストロゲンの急降下がなくなるため
  • エストラジオールが低下すると、プロスタグランディンが放出、
    これが子宮の血管を収縮させ、内膜の表層が脱落し、月経となる。
  • このプロスタグランディンが頭痛の原因となる可能性が有る。
  • 妊娠の後半の六ヵ月は、片頭痛から開放される。出産後はまた片頭痛が現れる。
  • 妊娠中に片頭痛が現れる患者もごく少数いる。
  • 治療：Estrogen投与
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(追加)頭痛と女性ホルモン
  • 頭痛を目覚する女性の55％が、頭痛発作と月経との関連を訴えるといわれている。
  • 片頭痛は月経開始の一日前より月経４日目までに発生する。
  • 一方、エストロゲンは循環器系に影響を与えると考えられており、
    セロトニンや一酸化窒素などを介して血管を拡張したり、
    血流を増加させたりすると報告されている。
  • （尾林聡: 頭痛.CLINICIAN 474:82-85, 1998）
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(追加)Headache 1999-2000;10(4)より
  • 二種類ある
    • true menstrual migraine 片頭痛の10％。出血の２〜３日前に起こる。
    • menstrually related migraine　片頭痛女性の2/3
  • 月経片頭痛はエストロゲンの急な減少に関係する。その証拠は
    • ピルで誘発される（ピルはエストロゲンを含み月に１回休止するときに頭痛）。
    • 妊娠中の片頭痛の減少
    • 閉経後の片頭痛の減少
  • 治療は
    • 予防薬を２〜３日前に始め、５〜７日間服用する。
      naproxen, エルゴタミン、トリプタンが使われてきた。
    • 以上がダメならホルモン療法
      ピル（人によって改善）
      ２〜３日前にエストロゲン投与（エストロゲンの低下ペースを減らすため）。
    • 子宮切除は推薦できない。
    • ◆11.15　【2000年日本頭痛学会速報】月経時の難治性片頭痛にステロイドが有効
      http://medwave2.nikkeibp.co.jp/wcs/med/leaf?CID=onair/medwave/mdps/117056
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  • 前兆なし片頭痛は月経２日前、月経２日間にもっともおこりやすい。前兆なしの片頭痛の28％は月経開始前後の 4 日間内に起きていた。緊張性頭痛のリスクも同じく増加していた。前兆片頭痛は関係なし。従来はタイプにかかわらず月経中に最強といわれてきた。 Stewart WF et al. Menstrual cycle and headache in a population sample of migraineurs.Neurology 2000 55: 1517-1523リンク：http://www.neurology.org/cgi/content/abstract/55/10/1517
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  • 患者によっては、片頭痛が主に月経の始まる前後48時間以内に発症する。
    これは「月経時片頭痛」と呼ばれ、通常は前兆を伴わない片頭痛。
  • エストロゲンレベルの低下が、5−HTの神経伝達を機能的に抑制する
  • エストロゲンの絶対濃度ではなく低下が片頭痛発作を誘発したり促進する
    これが中枢性の作用であるのか、末梢性の作用であるのかは明らかではない。
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  • 月経関連性片頭痛にも有効なゾルミトリプタン(米国頭痛学会2001報告)
    片頭痛の女性の60％は月経中ないしは月経直後に頭痛に見舞われが、この頭痛に対して有効であった。[Medical Tribune 2001年8月9日 (VOL.34 NO.32) p.30]
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  • 寺本純. Menstrual migraineに対するprednisolone療法. 日本頭痛学会誌 2001;28:97-98 <頭痛１回あたり20mgのプレドニゾロン 70％以上に有効>
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  • Stephen D. Silberstein, et al. Further Evaluation of Rizatriptan in Menstrual Migraine: Retrospective Analysis of Long-term Data. Headache 2002;42(9):917-923
    ⇒★トリプタンが月経の片頭痛の効果的治療であるという更なる証拠を提供する。
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  • 月経時片頭痛のトリプタンによる予防
    Elizabeth Loder, MD FACP 　Prophylaxis of menstrual migraine with triptans Problems and possibilities Neurology 2002 59: 1677-1681
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  • 月経時片頭痛を有する女性患者の血清イオン化マグネシウム濃度と血清イオン化力ルシウム/イオン化マグネシウム比 Cephalalgia/Headache 2003;3(1):36
    ⇒月経時片頭痛はマグネシウムが欠乏
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  • Cephalalgia 2003;23(4): 302 Menstrual migraine in a representative Dutch population sample: prevalence, disability and treatment
    EGM Couturier, MAM Bomhof, A Knuistingh Neven, NP van Duijn
    ⇒オランダでの月経時片頭痛の研究。経口避妊薬の使用は、頭痛および片頭痛の発生は減らさないが、月経の愁訴の発生は減らした。月経時片頭痛（3%）は文献中の最低。月経時片頭痛の発作がより強く、より長く、抵抗性であることが確認された。
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  • 学会でのゾーミッグの月経性片頭痛への効果に関する抄録
  • 1. 「真性月経性片頭痛におけるゾルミトリプタンの高い効果と低い再発率」
    月経性片頭痛患者334例（ZOM174例 プラセボ160例）。
    服薬1時間後（66％vs33％；p＜0.001）、2時間後（41％vs22％；p＜0.001）の頭痛改
    善はZOM群が有意に高かった。再発率もZOM群で低い値を示した（29％vs45％）。
    Tuchman,M.:Headache,43(5),512-512
  • 2. 「月経性片頭痛にゾルミトリプタンは30分で効果あり」
    月経性片頭痛患者500例（ZOM250例 プラセボ250例）。
    2時間後の頭痛改善率はZOM群が有意に高く、投与30分から有意差がみられた。
    Neurology,58(7),(Suppl.3),A414,S55.002(2002)
  • 3. 「月経性片頭痛におけるゾルミトリプタンの効果と認容性に対する年齢の影響」
    月経性片頭痛患者、18-39歳および40-55歳の2グループでZOMの効果と認容性に年齢が
    影響するか調査。ZOM群の頭痛改善度は30分後からプラセボより有意に改善。40-55歳
    群は24時間にわたり18-39歳群より改善度は高く、有害事象発現率は低かった。
    Silberstein,S.D.:Neurology,58(7),(Suppl.3)A290-291,P04.082(2002)
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  • ★Menstrual Migraine: A Review of Prophylactic Therapies
    Vincent T. Martin
    Current Pain and Headache Reports 2004, 8:229-237
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  • 　Silberstein SD et al. A randomized trial of frovatriptan for the intermittent prevention of menstrual migraine. Neurology 2004 63: 261-269.
    Frovatriptan6日間投与は月経時随伴性片頭痛の発生率を低下させた。
  • E. Anne MacGregor and Allan Hackshaw. Prevalence of migraine on each day of the natural menstrual cycle. Neurology 2004 63: 351-353.
    片頭痛は、月経前2日間に1.7倍、2.1倍重症　片頭痛は、月経後3日間に2.5倍、3.4倍重度
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●エストロゲンは血管の緊張を調節している。

  • エストロゲンは動物の発情oestrusに関係するホルモンという意味で、ギリシャ語のアブに語源がある。
  • エストロゲンは骨格筋血管でのNO合成を維持することにより，末梢血管のトーンを調節し，血管拡張を保つ。
  • エストロゲンは血管内皮細胞産生のｅＮＯＳを酵素誘導する。
  • 閉経前女性では，同年代の男性や閉経後女性に比し、心血管疾患が少ない。
  • 高血圧ラットでも，メスはオスよりも高血圧の出現が遅く程度も軽い。
  • エストロゲンが脂質のプロフィールを改善することや血管系に好影響を与えるためであろう。
  • ラットの大血管でエストロゲンとNO放出は正相関を示した。
  • ヒトにおいてもエストロゲンが血清中nitrite／nitrate濃度（NO放出の増加を示す）を有意に増加させる。
  • 下記の文献の実験により、高血圧ラットにおいてエストロゲンは骨格筋血管でのNO合成を維持することにより，末梢血管のトーンを調節し，血管拡張を保っていることが示唆された．
  • 1）Huang A，Sun D，Kaley G et al: Estrogen maintains nitric oxide synthesis in arteioles or female hypertensive rats． 　Hypertension 1997；29：1351-1356．
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  • エストロゲンは血管拡張作用を有し、動脈硬化を抑制する。
    神経細胞（非再生系細胞）の細胞死を抑制する。
    これはアポトーシスを防ぐ「Bcl-2」蛋白産生を促すためである。
    （Newton 2001;8:44）
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●エストロゲンと月経時片頭痛

  • Somervilleは、血中エストロゲン濃度の急激な減少と月経時片頭痛の発症には関係があることを示した最初の人物である
  • Neurology 1972;22:355-365
  • 彼は1972年に、月経時片頭痛はエストラジオール濃度の低下に伴って、または低下直後に生じ、
    エストラジオールの注射は、エストロゲンが体内において代謝されるのに要する時間に応じて発作の発現を遅らせることを報告した。
  • さらに近年、Bousserらはエストラジオールを経皮的に投与した場合、
    血中エストロゲン濃度の低下はより緩徐なものとなり、そのことが典型的な月経時片頭痛の予防に対して非常に有効であると結論づけた。
    Welchらによれば、血中エストロゲン濃度の変動は、交感神経を介して片頭痛発作の誘発閾値を変化させるという。
    この考え方は、月経時片頭痛患者において、交感神経活性を反映する血清ドパミンβ-hydroxylase（DBH）活性が、
    卵胞期より月経前期により低値を示すという所見からも裏づけられる30。
  • 出典　Ferrari MD. 片頭痛の生化学. Megrim 2001;4
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●女性ホルモン　Female Sex Hormone

  • 二次性徴をつかさどるエストロゲン(卵胞ホルモン)と、
    生殖機能をつかさどるプロゲステロン(黄体ホルモン)の2
  • エストロゲンには、エストロン、エストラジオール（最強）、エストリオールの3つがある。
  • 卵胞刺激ホルモン（脳下垂体から分泌される）の働きで、卵巣からエストロゲンが分泌される。
  • エストロゲンは、逆に卵胞刺激ホルモンの分泌をおさえ、
    黄体形成ホルモンの分泌をうながす作用がある（これが排卵周期を作る）
  • 排卵がおこり、黄体がつくられると、プロゲステロンの分泌がはじまる。
    エストロゲンとともに、子宮内膜の性質を卵が着床しやすいように変える。
    受精しないと、分泌がとまって月経がおこる。
    受精した場合は、胎盤から活発に分泌されるようになる。
  • プロスタグランディン（PG）−Ｆは月経時放出され、子宮内膜の血管を収縮させる。
  • >ＰＧ−Ｆが体内のどこかで放出されると、大脳皮質の小血管を収縮させて「月経時片頭痛」を起こす。
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●月経前緊張症(ＰＭＳ)

  • 月経の１０日前（１４〜３日前）ごろから出現し増強、月経とともに軽快。
  • いらいら、うつ、不眠などの精神症状、顔面・四肢の浮腫感、乳房症状などを伴う
  • 本態：黄体期のホルホン・アンバランス
  • 抗うつ剤が重症月経前症候群の軽減に有効
    • JAMA278:983-988,1998
    • 抗うつ剤のsertralineが気分障害に有効
    • 今までも三環系抗うつ薬と選択的セロトニン再取り込み阻害薬が有効とされてきた。
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  • 女性の５％
  • 黄体ホルモンは脳にも作用、意欲低下、活動を低下、呼吸刺激、鎮痛作用
  • 出典:武谷雄二、医学のあゆみ、174:725,1995
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  • 月経前症候群（PMS）のためのビタミンB6：効果はあるか？
  • 月経前症候群（PMS）女性のほぼ95％が軽い身体的および精神的な症状を経験、約5％は生活が完全に乱される。
  • PMSの症状には体重の増加、腹部膨張、乳腺痛、腹痛、頭痛、不快感、過敏症、不安、緊張、および攻撃性が含まれる。
  • 身体症状と抑うつ症状の両方がビタミンB6の25〜100 mgにより改善された。
  • British Medical Journal 1999;318:1375-1381
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●ホルモン補充療法（ＨＲＴ：hormone replacement therapy）

  • 更年期障害のＱＯＬを改善させる目的で、エストロゲンとプロゲスチンを補充する。
    前者のみだと子宮内膜癌を誘発する。
  • エストロゲン欠乏の急性症状：顔面紅潮、発汗、不眠
  • 晩発症状：骨粗鬆症、動脈硬化症、萎縮性膣炎、尿失禁、など
  • 治療
    • 月経時片頭痛 estradiol皮下注
    • 月経前緊張症
      • progesterone連用
      • ピルによる排卵抑制
    • 月経時頭痛 Estrogenの投与
    • 更年期障害
      • Estrogen投与
      • Androgen投与
      • 両者の併用
  • 文献
    • Silberstein et al: Neurology 41:786,1991(女性生理と片頭痛のレビュー)
    • CLINICIAN 461:72,1977
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●ピルと頭痛

  • ピルはエストロゲンとプロゲステロン（排卵抑制）の合剤である。
  • 休薬時はエストロゲンの低下により頭痛が起こる
  • 片頭痛が改善するものと悪化するものがいる
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○ピルの作用機序

  • ピルの避妊の最大の眼目は「下垂体でのLHサージの抑制」。
  • 1.視床下部に働いてLHRHの放出を抑制する
  • 2.下垂体前葉に働いてLHRHに対する感受性を低下させる
  • 3.子宮内膜への着床阻害、頸管粘液を変化させ精子の疎通性を妨げる、
    卵子・精子・妊卵の動きを阻害する
  • エストロジェン（エストラダイオール）は、
    • 排卵前と分泌期中期でピークを作る二峰性、Eの第１のピークによりLHRH-LHの放出が誘発。
    • 排卵がなく、エストロジェンとプロジェステロンの比と濃度が適切に保たれると避妊が成立
    • 投与を中止すると「ホルモンの消退出血」として、無排卵性の月経が起こり、正常同期に移行。
    • ピル中のbasal estrogen levelは、消退出血を起こすレベルに維持される（30〜60pg程度）
    • ピルの副作用（心疾患、高血圧、体重増加）はプロゲストーゲン（合成プロジェステロン）にある。
  • 服用時の自覚的副作用
    • 一位は悪心・嘔吐で17.7％
    • 二位は頭痛で　　 13.6％
    • 三位は乳房痛　　　 6.4％
  • 小田原市立病院 佐藤啓治院長先生に教えていただきました。（1999.4.11）

○ピルの副作用

  • 経口避妊薬（ピル）は１９６０年に初めて発売｡
  • ピルに含まれるエストロゲンとプロゲストーゲンを服用することによって，不快な症状の発生が認められる
  • まず，エストロゲン作用により，悪心・嘔吐（5.6〜52.0％）や頭痛・片頭痛（2.6〜21.2％）が高率に認められる
  • 一部の例では下腹部痛や下痢、浮腫、血圧上昇、帯下が認められる
  • （日医雑誌120（3）JI-58,1998）
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  • ●文献
    • ■片頭痛患者に経口避妊薬は投与できるか
      片頭痛におけるOC(経口避妊薬)の使用には注意が必要で、
      ケース・バイ・ケースで、慎重に投与するか、安全に配慮して投与を控えるかを判断することが重要である。
      まずは、「片頭痛におけるOCの使用には注意が必要」、「OCの処方には片頭痛の有無の確認が必要」といったメッセージを強く伝えて、
      頭痛を診ている医師と、 OCを処方する医師の連携を推進することが肝要である。
      竹島多賀夫. 誌上ディベート−片頭痛患者に経口避妊薬は投与できるか 総括. Headache Clinical & Science. 2013;4(1):18,23.
    • 経口避妊薬(ピル)は前兆（閃輝時点，星型閃光等）を伴う片頭痛の患者には脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとして禁忌に指定されました(2003.07.31)。

●片頭痛女性におけるピル、ホルモン補充療法に関する見解

  • 次の文献をみよ
  • Task force:M-G Bousser et al Recommendations on the risk of ischaemic stroke associated with use of combined oral contraceptives and hormone replacement therapy in women with migraine. Cephalalgia 2000;20:155-156
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■月経関連片頭痛の急性期治療

  • 2597　第14回片頭痛研究財団国際シンポジウム
    Andrew Dowson
    Director, Headache Services, King's Healthcare Trust, London, UK
  • 片頭痛を報告した女性のうち60％に，月経中増悪，月経中に限られているのは15％未満
  • 月経関追片頭痛（menstrually associated migraine：MAM）は，治療困難
  • MAMの治療効果からスマトリプタン100mg錠が有効で忍容性も良好であることを示している
  • スマトリブタン50mg/100mg錠は頭痛が軽い段階で服用した場合は特に効果的
  • この2試験では
    • 1.1片頭痛、1.2片頭痛（IHS l．2）の病歴を有し，
    • 周期的なMAMを6ケ月間継続し，
    • スクリーニング前の3回の月経前後期（PMP）のうち2回以上でMAMを経験した
    • 15〜65歳の女性に対して，
    • 頭痛の程度が軽度時にスマトリプタンを投与した。
    • 被験者は多くの場合，中等度から重度の頭痛を経験していた
    • MAMの定義は，月経開始2日前から月経開始4日後までに発生した片頭痛発作
    • 1回の発作に対してスマトリプタン50mgもしくは100mgまたはプラセボを服用
    • Study 1 403例（50mg群138例，100mg群133例，プラセボ群132例)
    • Study 2 349例（同116例，115例，118例）が割り付けられた。
    • 投与2時間後にMAMの完全消失例は，スマトリブタン投与群の方がプラセボ群より有意に多かった
    • たとえばStudy 1 50mgは51％、プラセボは22％
    • 軽度時に服用したスマトリプタン100 mg群の患者は，
      治療時の重症度を区別せずにみた場合と比べて，
      投与2時間後にMAMの完全な消矢をみた割合は（Study 1：73％vs58％，Study2：65％vs 61％）
    • スマトリプタン妊娠登録施設における研究
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●妊娠

●妊娠と片頭痛

  • 妊娠中は片頭痛改善 (55 - 90%)
    とくに
    　　月経性片頭痛
    　　前兆なし
    　　後半２期（１期は３ヵ月）
    　　始めての妊娠
  • 5-30%　　不変
    3-7%　　　悪化
    5-10%　　初発（しばしば前兆片頭痛として）
  • 産後、片頭痛は頻繁に再発する(30-40 %)
(補足)妊娠時の頭痛鑑別診断Cephalaigia 1999;19:75-79.より
  • 1.Postpartum cerebral angiopathy
  • 2.cerebral venous thrombosis（ＳＳＳに好発）
    症状：headache, seizure and focal signs and angiographically by a diffuse segmental arterial constriction.
    　　原因：bromocriptine and other ergot derivative intakeとmigraine
(補足)治療
  • Pfaffenrath V, Rehm M. Migraine in pregnancy -what are the safest treatment options [Review].Drug Safety 1998;19:383-8より
  • 妊娠中片頭痛の治療
    • 非薬物療法を真っ先に行う。
      　　リラクセーション、睡眠、マッサージ、アイスパック、バイオフィードバック
    • 薬物療法
      　　アセトアミノフェン1000 mg できれば坐薬で
      　　アスピリンとイブロフェンは常用しなければ危険は少ない。最後の３ヵ月は危ない。
      　　トリプタン、麦角は禁忌。
    • 嘔気に
      　　ノバミン（Prochlorperazine） is unlikely to be harmful.
      　　プリンペラン（Metoclopramide） ２〜３trimesterにはＯＫ.
    • 予防的投薬は原則不適。
      使うとすればthe beta-blockers セロケンmetoprelol and インデラルpropranolol.
オリバー・サックス著後藤眞・石館宇夫訳「偏頭痛百科」、晶文社、1990より
  • 妊娠による片頭痛の開放は、妊娠のたびに減る
    前兆片頭痛は開放されにくい。
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●出産と頭痛

  • Massiou' H et al. Headache in pregnancy. Cephalalgia 1999;19:262
  • 30%〜40%は出産後１週以内に頭痛が起こる。
  • 原因
    • 緊張型頭痛
    • うつpost-partum depression
    • 片頭痛が出産後から初めて始まるケースもある。エストロゲンの急降下が原因
  • 治療（急性期）
    • paracetamol is the drug of first choice.
    • Aspirin and NSAIDs should be limited during the third trimester.
    • 禁忌：Triptans and ergot
    • Metoclopramide may be used for cases of nausea or vomiting.
  • 予防　-if needed, beta-blockers
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●妊娠中の鎮痛剤

  • 薬が奇形に関係するのは、器官形成期(妊娠早期)です。
  • 解熱・消炎・鎮痛剤は非ピリン系のアセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤでは塩基性薬剤である塩酸チアラミドを第一選択とします。
  • これらはＦＤＡ（米国食品衛生局）カテゴリーではＢに相当します（Ｂとは動物実験では安全、ヒトでは確認されていない）
  • アセトアミノフェンはピリナジン、アンヒバ、アルビニーなどが商品名です。
  • 塩酸チアラミドはソランタールが商品名です。
  • 代表的な消炎鎮痛薬であるアスピリンは、第一選択とはされていません（カテゴリーＣ：動物で催奇形性ありうる、ヒトでは不明）
  • しかしＳＬＥ(全身性エリテマトーデス、膠原病の一種)などによる習慣性流産に低用量長期投与で有効性が認められています。.
  • このことから、アスピリンは、人には実質的に催奇形性はないと思われます。
  • なお鎮痛剤は、大体がカテゴリーＢかＣで、服んだら絶対危険！というものはありません。
    以上の出典：臨床と薬物治療14(1):8-10,1995
  • 以下は「妊娠とくすり」(日医雑誌１１９：JI37-39,1998)より
    • 受精後２〜７週は器官形成期−器官の解剖学的異常を生ずる（胎児死亡、催奇形）
    • 受精後８〜36週は器官の機能的異常を生ずる。胎児発育抑制を生ずる
  • 消炎鎮痛薬(抗プロスタグランディン薬)は、妊娠末期ほど胎児動脈管を収縮させ、出生直後の胎児に肺高血圧症、チアノーゼを起こす可能性がある。
  • 妊娠後期には酸性非ステロイド性消炎鎮痛薬(アスピリンも含む)は避ける(わかりにくければ薬局の先生にうかがってください)。
  • カフェインは抗片頭痛効果があり、妊婦でも飲用可能です。しかし下記のような報告があります。
  • ◆ 2000.12.22　１日100mg以上のカフェイン摂取は、妊娠初期の自然流産リスクを増大
  • 約1500人を対象にした、スウェーデンのケースコントロール・スタディの結果
  • 妊娠初期に流産をするオッズ比
    • １日100〜299mgが1.3（95％信頼区間：0.9〜1.8）
    • １日300〜499mgが1.4（同：0.9〜2.0）
    • １日500mg以上が2.2（同：1.3〜3.8）だった。
    • ということは統計的有意に流産が増えるのは500mg/日の大量の場合である。
    • 妊婦が喫煙者の場合はカフェイン摂取による流産リスクの増加はみられなかった。
  • NEJM誌12月21日号に掲載
  • http://www.nejm.org/content/2000/0343/0025/1839.asp
  • http://medwave2.nikkeibp.co.jp/wcs/med/leaf?CID=onair/medwave/tpic/120230
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●妊娠中および産後における片頭痛の経過：前向き研究

  • Course of migraine during pregnancy and postpartum:a prospective study *G Sances et al. 　Cephalaigia 2003; 23: 197-205
  • 妊娠前3ケ月に少なくとも1回の片頭痛発作を経験した49名を登録。MO患者47名について
  •            片頭痛の改善　　　完全寛解
  • 第1トリメスター　46.8%　　　　　10.6%
  • 第2トリメスター　83.0%　　　　　53.2%
  • 第3トリメスター　87.2%　　　　　78.7%
  • 出産後片頭痛再発率
    • 1週間内は34.0％
    • 1ヵ月内は55.3%
  • 妊娠中に片頭痛の改善が認められない危険因子
    • 第2トリメスターに妊娠悪阻・妊娠中の異常を呈した妊婦
  • 授乳は、産後の片頭痛再発を予防すると考えられた。
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●妊婦，授乳中に安全とされている薬剤

  • （研修医御法度より、一部省略）
  • 解熱鎮痛剤
    Acetaminophen(ナパ)
  • 局所麻酔剤
    Lidocaine（キシロカイン）, Bupivacaine（マーカイン），Dibucaine（ペルカミン），Mepivacaine（カルボカイン）
  • 抗生剤
    • セファロスポリン系
      Cefalexin（ケフレックス）， Cefalothin（ケフリン）
    • ペニシリン系
      Amoxicillin（サワシリン），Ampicillin（ビクシリン），Bacampicillin（ペングローブ），Penicillin G，Cloxacillin（メトシリンＳ）
    • マクロライド系
      Erythromycin（エリスロシン），Clindamycin（ダラシン）， Lincomycin（リンコシン）
  • 鎮咳剤
    Dextromethorphan（メジコン）
  • 去痰剤
    Bromhexine（ビソルボン）
  • 消化器疾患への薬剤
    • 制酸剤は安全
    • 抗コリン剤
      Atropine sulfate，Scopolamine butylbrornide
  • 気管支喘息薬
    Sodium Cromoglicate（インタール），Theophylline，Salbutamol（ベネトリン），Terbutaline（ブリカニール）
  • 循環器薬
    Digitalls
  • 降圧剤
    Guanethidine（イスメリン），Methyldopa（アルドメット）
  • 抗ヒスタミン剤
    Hydroxidine（アルミゲル），Chlorpheniramine（ネオレスタミン），Diphenylhdranmine（レスタミン）,Metoclopramide（プリンペラン）
  • 局所投与薬
    Chlorhexidine（ヒビテン），Clotrimazole（エンペシド），Miconazole（フロリードF）
  • 破傷風トキソイド，抗破傷風毒素免疫グロブリン

●妊娠後期のＮＳＡＩＤｓ投与

  • Nikkei Medical 2007.5:52
  • ＮＳＡＩＤｓはむしろ後期のリスクが大きい
  • 1.胎盤の血管や胎児の動脈管の収縮・閉鎖リスク
  • 2.羊水の減少(ＮＳＡＩＤｓが羊水の主要成分となる胎児の尿の排泄を抑制)
  • 厳密には貼付薬や軟膏もだめ
  • 国立成育医療センター 妊娠と薬情報センターのホームページ「http://www.ncchd.go.jp/kusuri/index.html」
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  • アスピリン妊娠後期は禁止　出血、胎児に悪影響の恐れ
    記事：共同通信社【2006年5月26日】
    厚生労働省は、アスピリンを妊娠後期の妊婦が服用すると、出産時に異常出血したり胎児の血流に悪影響が出たりする恐れがあるとして、
    出産予定日12週以内の妊婦は禁忌とした。アスピリンの処方薬の年間使用者は推計で約520万人だそうです。
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●妊婦に対する薬剤のFDAリスク分類

  • A：妊娠初期に胎児にリスクのないことが証明されているもの
  • B：動物実験では安全であるが妊婦での比較試験のないもの
  • C：動物実験では胎児への影響があるが，比較試験がないもの
  • D：ヒト胎児に明らかに影響があるが，妊婦への有用性がそれを上回るもの
  • X：動物実験およびヒトで明らかに影響があり，効果にかかわらず妊婦へは禁忌のもの。
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●トリプタン

  • 「絶対に使ってはいけない」という臨床的な根拠はなく、「禁忌」とはなっていません。
  • しかし、安全性が確立していないため、積極的に使用すべきというものでもありません。
  • イミグランもゾーミッグもPregnancy Categoryは「C」です。
  • 消炎鎮痛薬の中でもジクロフェナック(ボルタレン)やイブプロフェン (ブルフェン)、ナプロキセン(ナイキサン)などはPregnancy Categoryは「B」となっています。
  • 患者さんに催奇形成作用について
    ヒトでの十分な情報がないことや
    流産の危険性など十分説明し、
    患者さんが十分納得しての上なら投与は許されるかも知れません(自己責任の原則)。
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  • 妊娠中スマトリプタンと奇形(スマトリプタン妊娠中使用登録より⇒問題なさそう
    An analysis of the Sumatriptan Pregnancy Registry showed that sumatriptan use during the first trimester has not been linked with increased risk of specific birth defects. The registry has complete information on the course of 282 pregnancies in which sumatriptan was used; in these 282 pregnancies, there were 11 babies with birth defects, 19 spontaneous abortions, and 3 fetal deaths. The proportion of birth defects is 4.4% (Cl: 2.3%-8.0%) for first trimester exposure, while the baseline risk in the general population has been reported to be 3% (Cl: 2%-5%). This incidence of birth defects does not differ significantly from the incidence seen in the general population. The sample size is small but sufficient to rule out a very large increase in risk for a specific birth defect. Use of sumatriptan during pregnancy is not recommended; physicians are encouraged to register exposed women in the database.
    1 .Ephross SA & the Sumatriptan Pregnancy Registry Advisory Committee. Sumatriptan expo-sure during pregnancy and risk of birth defects: what have we learned? Cephalalgia 2001; 21: 263 (Abstract #OR5)
  • .▲top
  • 偶発的な妊婦のトリプタン使用例の解析では胎児に対する重大な影響は確認できなかったと報告されている(III) 52)．
    O'Quinn S et al. , Ephross SA, Williams V et al. Pregnancy and perinatal outcomes in migraineurs using sumatriptan: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 1999; 263: 7-12.
  •  ▲top
  • ★スマトリブタン投与後の妊娠転帰のエビデンスに基づく評価 Cephalalgia／Headache日本語抄訳版 2002;2(3):39
    Fox AW et al. Evidence-based assessment of pregnancy outcome after sumatriptan exposure. Headache 2002;42(1):8-15
    米国ではトリプタンはカテゴリーC
    不注意にスマトリプタンを投与された患者についての調査
    しかし妊娠の転帰に特定の効果を及ぼす根拠なし
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  • ■スマトリプタン妊娠登録施設における研究
    第14回片頭痛研究財団国際シンポジウム
    Elizabeth Loder Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA
    スマトリプタンによる先天異常のリスクは低く，スマトリブタンに曝露された胎児の先天異常率は一般集団で予想手測される自然発生率を超えないことが示唆されている。このように，偶発的にスマトリプタンに曝露されてもリスクは低いと考えられるものの，妊娠期には同剤を投与すべきでないとされている。
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●出産後・授乳、妊娠可能な女性

●出産後頭痛

  • Evans RW et al. Expert Opinion Postpartum Headaches. Headache 2001;41:731 <分娩後頭痛>
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●授乳婦への薬剤処方

  • 出典: 菅原　和信:  PHYSICIANS’THERAPY MANUAL 2002;10（2）APR;10-11
  • ■添付文書中投与の可否の理由
  • 「動物乳汁中へ移行するので」36.7％
  • 「ヒト母乳中へ移行するので」25.2％
  • 「安全性が確立してしていないので」が16.0％
  • ■投与の可否については
  • 「投与中は授乳を避けさせる」76.7％
  • 「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にだけ投与する」が13.4％
  • したがって、添付文書を参考にして処方すると、ほとんどの薬剤が処方できない。
    くなってしまう。
  • ■投与中授字Lを中止すべき、または授乳中投与を中止すべき薬剤
  • 炭酸リチウム リーマス チアノーゼ、体温下降（〜1週）
  • アスピリン アスピリン サリチル酸中毒（生後16日）
  • シメチジン タガメット 胃酸分泌異常、中枢神経刺激作用
  • 酒石酸エルゴタミン カフェルゴット 嘔吐、下痢、けいれん、乳汁分泌抑制
  • アルコール（大量） アルコール中毒症状、低プロトロンビン血症
  • ■薬剤を選択する際には、
  • 母乳への移行性の少ない薬剤を選択することが望ましい
  • 乳児が比較的長時間睡眠する前に服用する
  • 母乳中濃度が最大になる時間帯を避けて授乳をする
  • 一般的には、半減期の5倍の時間中止すればよい
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  • スマトリプタンは従来服用後24時間は授乳禁忌となっていましたが、2005年に
    「授乳中の婦人には本剤投与後12時間は授乳を避けさせること［皮下投与後にヒト母乳中へ移行することが認められている」と改定されました。
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●妊娠可能な女性の服薬

  • 受精後18日間は、胎児(胎芽)は母体血の影響を受けません。
  • したがって、生理の予定日までの服薬は心配ないのです。
  • 予定生理が2〜3日遅れ、妊娠の可能性があるときには、
    • 妊娠反応検査を受けます。
    • 妊娠反応が陽性であれば服用を中止します。
  • 月経周期が28日型の人であれば、
    • 生理時に服用を開始して
    • 28日単位で薬を処方（ないし服用）します。
  • 生理不順の人は、
    • 基礎体温表をつけます。
    • 高温相が14日以上(18日以内)続くようなら服用を中止します。
  • 副作用の心配が煩わしい方は、服薬期間中避妊します。
  • 以上は小田原市の永井病院永井進先生のご教示によります。
  • ▲top

●追加

  • 器官形成期　　　妊娠２〜４ヵ月。
    • 中枢神経系など重要器官の形成は妊娠２ヵ月
    • 基本形成完成は３ヵ月まで（８週）
    • 微調整（性器、口蓋）は４ヵ月（１６週まで）
    • この時期の服薬は奇形が発生しうる。
  • 受精後１８日（妊娠の疑問を抱く時期）までは薬剤の影響なし。
  • 妊娠４ヵ月以後は「胎児毒性」が問題となる。
  • 消炎鎮痛薬ＮＳＡＩＤｓは初期は問題ない。
  • 後半期には胎児動脈管収縮、羊水量の減少の副作用が生ずる。
    • 動脈管の狭窄による血流の
      肺への流れにより肺高血圧を呈し、出生後に胎児循環遺残症をきたし児が死亡したという報告もあります。しかし、その発生頻度は極めて少ないものです。
  • 妊娠後期でも服用が可能な薬剤もある。
    • 例えばアセトアミノフェン、メトクロプラミド、クロルフェニラミンなど
  • 文献：新薬と治療 2000;50:4-7
    佐藤孝道、加野弘道編、妊娠と薬、産業時報社1992
  • 妊娠中に尿管結石や子宮筋腫の変性などの疼痛を除去する目的でソセゴン・ペンタジンを使用することはあるそうです。必要最小限の使用であれば胎児毒性は少ないようです。
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  • 妊婦への薬剤処方の考え方　佐藤 孝道先生　PTM Vol．11，11（3）AUG．，2001
  • 1．自分でよく処方する薬剤の安全性を添付文書で確認しておく
    • a）安全性を一度添付文書や文献で確認しておく。
    • b）添付文書では「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項を参考にする。
    • 添付文書の措置の記載の仕方
      1.投与しないこと
      2.投与しないことが望ましい
      3.治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること
      4.減量または休薬すること
      5.大量投与を避けること
      6.長期投与を避けること
      7.（記載なし）
    • （３）の薬剤は、催奇形性がないと考えてよい。
      　注意書きがないものは、古くからある薬剤でデータがないものも含まれる。
      　注意書きがないことは、問題報告がないことを意味する
  • ２．服用してしまった薬剤の相談の場合は添付文書を参考にしない
    • a）禁忌になっていても実際にヒトで催奇形性が報告されているものは極めて少ない。
    • b）風疹の生ワクチンは「禁」とされているが、実際はＯＫ
  • ３．薬剤が胎児に影響を及ぼし得るのは、排卵から2週間を過ぎた頃〜分娩まで
    • a）妊娠週数の数え方
      • 妊娠週数は、月経周期が、28日型の女性を基準として計算する。
      • 最終月経の開始日を0週0日とし、次の日を0週1日、 0週2日と数え、0週6日の次は1週0日になる。
      • このように数えて、40週0日（最終月経開始日から280日目）が分娩予定日になる。
      • 月数は、0週0日から3週6日までを妊娠1カ月と数える。
      • 排卵から2週間を過ぎた時というのは、妊娠2カ月に入ったときである。
      • 実際の排卵・受精の時期は28日型で計算される場合と違うことが多々ある。
    • b）排卵から2週間より前
      • 排卵〜2週間目までは、薬剤の影響はない（all or noneの法則）。
      • 正確には受精から18日日以前（妊娠週数で言えば4週の中頃以前）は、影響がない。
      • 催奇形性薬剤は、妊娠したら中止する。
      • 高温相が14日以上持続する場合は薬剤の投与を中止しすぐ来院するように指示する。
    • c）排卵2週間後（妊娠4週）から妊娠4カ月のおしまい（妊娠15週）頃まで
      • 器官形成期である。
      • 受精19日〜37日は、胎児の中枢神経、心臓、消化器、四肢などの重要臓器が発生・分化する。
      • 催奇形という意味では胎児がもっとも敏感な絶対感受期（sensitive perlod）になる。
      • あるいは臨界期（critical period）とも呼ばれる。
      • この時期の薬剤の投与には十分慎重であったほうがよい。
      • 服用してしまった場合についても、十分に文献を調べてから答える必要がある。
      • 受精から38日を過ぎると（およそ妊娠3カ月に入ると）、
      • 胎児の重要な器官の形成は終わっている
      • 性器の分化や口蓋の閉鎖などはなお続いている。
      • 薬剤感受性は低下するが、催奇形性薬剤投与は慎重であるべき。
    • d）妊娠5カ月から分娩まで
      • 薬剤の投与によって、奇形のような形態的異常は形成されない
      • 例外的にワルファリンやACE阻害剤では形態的異常が起こる
      • 胎児毒性はありうる
      • 胎児の機能的発育に及ぼす影響
      • 胎児環境の悪化（例えば羊水減少）
      • 発育の抑制、
      • 子宮内胎児死亡
      • 分娩直前にあっては新生児の適応障害や薬剤の離脱障害である。
  • ４．ほとんどの薬剤は胎盤をよく通過する
    • 母体に投与された薬剤は胎盤を通過して胎児ヘ到達する。
    • 胎盤は胎児に必要な物質は選択的に輸送するが、
    • 　大部分の薬剤は単純拡散によって通過する。
  • ５．母体血中濃度が上昇しないものほど胎児には安全である
    • 母体血中濃度が上昇しないものほど胎児に対して安全である。
    • 胎児への影響は、一般に、静脈内投与＞経口投与＞局所投与の順になる。
    • 吸入剤、点眼剤、瞳剤、局所麻酔剤などを用いた方が安全である。
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●妊娠診断

  • 尿を調べる妊娠診断試薬は、特異性の高い坑hCGモノクローナル抗体を使用しています。
  • 数分で判定できるキットが各社から発売されています（明治製菓“hCGテスト”、オルガノン“レッドプラノ”など）
  • 能書には、月経予定日（妊娠4週）から判定できると記載されていますが、実際には妊娠3週半ば頃（受胎後10日頃）から陽性に出ます。
  • もっと早く知るには、受胎後5〜6日で血中のhCGをEIAで測定して20mIU/mL以上になっていれば妊娠と診断できます
  • 以上は小田原市の永井病院永井進先生のご教示によります。
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●妊娠と放射線

  • 放射線診断は、腹部に照射するのでなければ、妊婦であっても原則安全である。
    • 腹部が照射野にはいらない場合、被曝はほとんど問題にならない。
    • 安易にレントゲン検査を回避してはいけない。
  • １０日規則
    • 月経開始後１０日間がもっとも安全である。
    • 腹部に照射線量の多い注腸・腹部ＣＴはこの間に行う。
    • 「１０日規則」はあくまでも下腹部が照射野に入る場合のみの規則である。
  • 生殖腺に放射線を受けた場合２ヵ月間は妊娠を見合わせる（男女ともに）
  • 参考
  • 胎児は(1)着床前期(2)器官形成期(3)胎児期に分けられる。
  • 着床前被曝は「流産」する。
  • 器官形成期被曝は「奇形」を発生する。
  • 胎齢８〜15週は脳細胞が皮質に移動する時期で影響が大きい。
  • 胎齢２〜８週の胎児が100mSv以上の被曝すると「奇形」が起こる。
  • 胎齢８〜15週の胎児が120mSv以上の被曝で「精神遅滞」となる。
  • 知能低下は被曝線量に比例し1000mSvでIQ　40低下する。
  • 放射線診断の胎児被曝量（最大）
    • ＣＴ X線
    • 頭部 <0.005 <0.01
    • 胸部 0.96 <0.01
    • 腹部 49 4.2
    • 骨盤 79 4
  • 出典 草間朋子。妊娠と放射線。日医雑誌2000;124:367-370
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●妊娠中の片頭痛に硫酸マグネシウム（MgSO4）の静脈内投与

  • [メディカルトリビューン　2000年6月1日 (VOL.33 NO.22) p.10]
  • 硫酸マグネシウム（MgSO4）の静脈内投与が妊婦の急性片頭痛の治療に有効である
    10例中8例では痛みが消失
  • 南フロリダ大学経学のMaria-Carmen Wilson准教授が母体・胎児医学会で報告した。
  • 妊娠している片頭痛患者に対して唯一の治療法は麻薬の投与であった
  • MgSO4の10％溶液 1 gを 5 分掛けて静脈内点滴投与した。
  • 同准教授は「これは言わばホメオパシー的投与量だ」と言う。
  • 患者のベースラインの頭痛強度は，10段階尺度の 7 〜 9 だった。
  • MgSO4点滴後20〜30分以内に，8 例の患者は痛みが完全に消失したと答えた。
  • 2 例は有意の改善は認められないと答え，向精神薬プロクロルペラジンの静脈内追加投与を受けた。
  • 2 例はMgSO4投与後，ごくわずかな潮紅と腹部痙攣を訴えた。
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●産後精神病

  • 三種類ある。
    • 「マタニティー・ブルーズmaternity　blues」
    • 「産後うつ病postnatal depression」
    • 「産褥精神病puerperal psychosis」
  • 「マタニティー・ブルーズmaternity　blues」
    • 分娩後３〜５日目に好発時期がある
    • 「頭痛」，「疲労感」，「食思不振」などの身体症状
    • 「涙もろさ」，「抑うつ」，「不安」，「緊張感」，「気分不安定」，「集中力困難」，「焦燥感」
      などの軽い情動障害
    • 産後直後の内分泌的変化に伴う一過性の症候群と考えられている
    • ブルーズは異常なものでなく，その治療は必要ない
    • 一部は産後うつ病へ移行したり，他の精神障害の前駆症状となる場合もある
    • 欧米：５０〜７０％、日本６．５〜２５．５％
  • 「産後うつ病postnatal depression」
    • １０〜１５％
    • 産後２〜３週以降。
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●更年期

●更年期の頭痛

  • 閉経期を中心とする多種多様の症候群である。くずかご診断となりやすい。
  • 頭痛発生頻度２０．７％、肩凝り３２．６％、のぼせ・熱感４３．７％、発汗１４．８％、ひえ９．６％
  • 発生機序
    • 更年期の頭痛：更年期の女性は男性よりも急激にホルモン機能が低下する。
    • 熟年期の過大な家庭的・社会的ストレスとあいまって頭痛を起こす。
  • エストロゲンの低下
  • 更年期の社会的ストレス
  • 老眼の開始による眼精疲労
  • 加令性による頸・肩の筋力低下
  • 間脳視床下部の機能不全
  • ｴｽﾄﾛｹﾞﾝの低下に伴い(1)骨塩低下(2)高脂血症
  • 頭痛のタイプは緊張型頭痛、血管性頭痛
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  • 更年期症状：ほてり、のぼせ、発汗、頭痛、肩凝り、疲れ、不眠
  • ５０歳前後に多い
  • 要因
    • エストロゲンの減少→血管運動性症状
    • 精神的・社会的・環境的・体力的曲がり角
      • 空の巣症候群(empty nest syndrome)：子供の独立、夫の多忙→虚脱感・孤立感
      • 体力・気力の衰退→うつ状態
  • climacteric（更年期、厄年）はギリシャ語のklinein（ もたれる、横になる、傾く）、klimax(はしご)が元。
    一方、klineinc→kline（ベット）→clinic(診療所)となった。
  • 更年期障害は「血の道(ちのみち)」といわれた。
    江戸時代には実母散(じつぼさん)とか中将湯(ちゅうじょうとう)が使われた。
    「良薬は耳で飲ませる実母散」の川柳がしめすように、実母散はネーミング抜群であった。
    しかしこの類のくすりの処方は似たり寄ったりで、当帰、丁子、肉桂、黄蓮、甘草、人参などを１１〜１６味配合したものである。
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●尾林聡:　頭痛.CLINICIAN 474:82-85, 1998より引用

  • 閉経前に頭痛のあった女性の47％が、閉経後に頭痛が悪化するとの報告もある(1)。
    本邦の更年期女性を対象としたアンケート調査によれば、更年期に見られる症状の第3位に「頭痛」があげられており（図）、「肩こり」「疲れやすい」とともに、更年期外来でしばしば遭遇する症状である(2)。
    更年期に見られる症状
    1.肩こり
    2.疲れやすい
    3.頭痛
    4.のぼせ
    5.腰痛
    6.汗をかく
    7.不眠
    8.イライラ
    9.皮膚掻痒感
    10.動悸
    11.気分がしずむ
    12.めまい
    13.胃もたれ
    14.腟乾燥感
  • 更年期に伴う頭痛
    性腺機能から見た生殖期（成熟期）から非生殖期への（老年期） への移行期である更年期には、卵巣機能が衰退し、性ステロイドホルモン（エストロゲン）の分泌が低下し、Negative feedbackが解除されるため、下垂体性gonadotropinが上昇する。
    その結果、月経周期の異常や停止にとどまらず、種々の精神的、身体的な症状、障害をもたらすと考えられている。
  • 診断・治療
    更年期女性の頭痛の治療としては、ホルモン補充療法HRTが奏功することもあるが、その割合は約6割と考えられている。
    （東京医科歯科大学 産科婦人科学）
  • 文献
    1. Somerville, BW.: The role of estradiol withdrawal in the etiology of menstrual migraine. Neurology, 22, 355-385(1972)

    分厚生省平成7年度老人保健健康増進等事業―更年期障害対策の具体策検討事業―本邦における更年期障害の実態と具体策に関する検討報告書、主任担当：麻生武志、1995年
    増田美香子、麻生武志”婦人科領域の頭痛、臨床医、22（12）:46〜48（1996）
    川上征治：産婦人科疾患と頭痛、日本医事新報、3726、20〜24（1995）
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●更年期の心理・社会的背景

  1. 老化による容貌・容姿の変化
  2. 閉経による感情の喪失感
  3. 成長した子供の離反（就職，結婚）
  4. 夫（妻）との死別，定年問題
  5. 近親者，友人との喪失体験
  6. 社会や家庭での疎外感，孤独感
  7. 癌や成人病に対する不安
  8. 夫婦間（性問題など），子供間の葛藤
  9. その他
  • 出典　林晴男. 更年期障害と代替医療.　医学のあゆみ　 2000;193（9）:757-61
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●クッパーマンの更年期指数

  • 症状 　　　　　　　　　　　　　　係数
  • １）血管運動神経障害様症状　４
  • ２）知覚異常 　　 ２
  • ３）不眠 ２
  • ４）神経質 　　　 ２
  • ５）憂うつ 　　　　 １
  • ６）めまい 　　　 １
  • ７）全身倦怠　　　 １
  • ８）関節痛，筋肉痛 １
  • ９）頭痛 　　　　　１
  • １０心悸亢進 　　　　１
  • １１）犠走感 　　　　　１
  • 合計点（０〜５１点）
  • （出典：総合臨牀47：202,1998）
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●更年期度チェック(小山)

  • 症状 強/ 中/ 弱/ なし
  • 顔がほてる 10/ 6/ 3/ 0
  • 汗をかきやすい 10/ 6/ 3/ 0
  • 腰や手足が冷えやすい 14/9/ 5/ 0
  • 息切れ、どうきがする 　 12/ 8/ 4/ 0
  • 寝つきが悪い、眠りが浅い 14/ 9/ 5/ 0
  • 怒りやすく、イライラする 12/ 8/ 4/ 0
  • くよくよし、憂うつになる 7/ 5/ 3/ 0
  • 頭痛、めまい、吐き気がよくある 7/ 5/ 3/0
  • 疲れやすい 7/ 4/ 2/ 0
  • 肩こり、腰痛、手足の痛みがある 7/ 5/ 3/ 0
  • ◆当てはまるところに丸を付け、点数を合計する。
  • 25点以下なら異常なし、
  • 26〜50点なら食事や運動の工夫で対応可能。
  • 51点以上なら、専門医に相談したい。
  • (朝日新聞1999.5.17より)
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●更年期文献

  • Headache 2003;43(5):470 Migraine Prevalence During Menopausal Transition
    Shuu-Jiun Wang, Jong-Ling Fuh, Shiang-Ru Lu, Kai-Dih Juang, Peng-Hui Wang
    ⇒更年期の移行の間の片頭痛有病率。片頭痛有病率は更年期前に増加し、自然月経閉止の後に低下する。
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●そのほか

●頭痛はなぜ女性に多い？

  • 頭痛は脳内セロトニンレベルが低い人に起りやすいといわれています。⇒セロトニンの項参照
  • 女性は男性に比べて、セロトニン合成能が低いという研究データがあります。そのために頭痛が起りやすいのかも。
  • その他、女性につきものの性ホルモンの激変も頭痛のリスクファクターです。
  • なで肩(鎖骨低位)、華奢な頸も頭痛のリスクとなります。⇒頭重負荷指数（頭痛指数）の計測
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●痛覚感受性の性差

  • 女性は高痛覚感受性があるとされる。
  • その説明としては
    （1）女性の分別感覚の鋭敏さ
    （2）生殖器の構造や内分泌環境
  • エストロジェンは
    記憶・気分・体温調節・炭酸ガス感受性・薬物代謝速度・胃内食物滞在時間・握力・けいれん閾値にも影響する。
    受容体（視床のオピオイド受容体・大脳皮質のGABA受容体・大脳ノルエビネフリン濃度・カンアビノイド受容体・脊髄のガリニン受容体）の機能に影響が現れる。
    事実，性周期により，疼痛への感受性が変化を受ける。
  • プロジェストロン分泌期では痛覚感受性が高まる．
  • 性ホルモンとGABAなどの神経ペプチドとの相互関係である．
  • エストロジェンはGABA系の興奮を促進し，疼痛闘値を下げる．
  • 最近では男女差はあるが，極めて小さい， あるいは差はないとの研究も目につく．
  • 出典：CLINICAL NEUROSCIENCE vol．17 no．11（1999−11）
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●女性の性周期と精神生理学

  • 認知と記憶
    • 性ホルモンが認知・注意・記憶に影響
    • 男性は空間認知課題に得意
    • 女性は言語性課題性に得意（テストステロンに比例）
  • 脳波と性周期
    • 月経開始時に脳波のα波がやや遅くなる。
    • 月経最中には軽い徐波化が起こる
  • 出典　医学のあゆみ　184(11)：880-881,1989
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●更年期女性のホットフラッシュ(のぼせ、ほてり)

  • ホットフラッシュのメカニズム
  • エストロゲン値の低下により、その代謝産物であるカテコールエストロゲンの中枢レベルが低下する
  • カテコラミンの合成と産生が促進される
  • 体温中枢を刺激する
  • 「のぼせ・ほてり」が発症する
  • 別の説
  • エストロゲンの低下により
  • 血中カルシウム濃度の上昇を認め
  • そのため血管拡張作用があるCGRPが末梢神経末端から過剰に分泌される
  • 血管が拡張
  • 「のぼせ・ほてり」が発症する
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●片頭痛におけるホルモン因子

  • 40〜74歳女性の住民対象調査
  • Cephalagia／Headache日本語抄訳版 3(3):36, 2003
  • Mattsson P, Hormonal factors in migraine: a population-based study of women aged 40 to 74 years., Headache 43: 1, 27-35, Jan, 2003.
  • 月経時片頭痛の発生率は「前兆なし」21％、「前兆あり」4％
  • 妊娠中は、前兆の有無にかかわらず、片頭痛の頻度も強度も減少した。
  • 前兆を伴わない片頭痛を有する女性は、月経前緊張症も多い（12％）。
  • 片頭痛と初潮、妊娠、妊娠関連合併症、更年期症状との関係は認められなかった。
  • 前兆を伴う片頭痛と閉経との間に関連性はなかった。
  • 前兆を伴わない片頭痛は、閉経後危険度が減少。粗オッズ比は0.47（0.24〜0.86）
  • 年齢差およびホルモン補充療法の有無で調整すると、この相関は統計学的に有意でなくなった。
  • 閉経後の女性においては、閉経からの期間が、前兆を伴わない片頭痛における有意な因子であった。
  • 結論：多くの片頭痛女性患者が、発作と月経の密接な関係や妊娠中の頭痛の軽減を報告しているが、
    片頭痛と閉経および更年期症状との相関は有意ではなかった。
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●子宮内膜症と片頭痛リスクの増大との間に関連が認められる

  • 2004-10-27 19:00:07 -0400 (Reuters Health)　NEW YORK (Reuters Health) -
    Dr. Simone Ferrero and colleagues, from the University of Genoa　in the October 28th issue of Human Reproduction.
  • 片頭痛の有病率　子宮内膜症患者:対照　38.3%:15.1%（p < 0.001）。
  • 前兆のある片頭痛(1.2)　」子宮内膜症患者:対照　13.5%:1.2%
  • 片頭痛発症の年齢　子宮内膜症患者:対照　16.4 vs. 21.9 years (p =0.001).
  • 疼痛強度と発作頻度は、両方のグループとも同じ。
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文献とメモ

  • (重要論文) エストロゲン「離脱」が片頭痛を誘発、エストロゲンレベルの上昇には保護効果あり
    　〜月経周期中のエストロゲンレベルの下降が片頭痛発作を誘発するが、このホルモンレベルの上昇には保護効果があるらしいと、新規研究が示唆〜
    MacGregor EA, Frith A, Ellis J, Aspinall L, Hackshaw A. Incidence of migraine relative to menstrual cycle phases of rising and falling estrogen. Neurology. 2006 Dec 26;67(12):2154-8.
  • 月経前気分不快気分障害にSSRIが効果的
    Archives of General Psychiatry 56:632-939, 1999
  • 女性の片頭痛（妊娠、月経）についてNeurology 1999;53:S3-28にいろいろな論文が載っている。
  • 寺本　純．片頭痛と女性、片頭痛エッセンス、87-89
  • 林 昌洋 妊娠とくすり 日医雑誌 2000;124:1023-7　
  • SSRIが重症月経前症候群に効果2000.10.11◆英国や米国では、重症月経前症候群に対してSSRI（選択的セレトニン再取り込み阻害薬）が第一選択薬として使われている。英国のPaul W Dimmockらが、15の無作為化プラセボ対照試験について、合計904人のデータを元にメタアナリシス分析を行った。SSRIを投与した場合に症状が緩和するオッズ比は、プラセボ群に対し、6.91（95％信頼区間：3.90〜12.2）だった。同グループは、SSRIは重症な月経前症候群に効果があり、低用量投与の副作用は通常は許容範囲であると結論付けている。研究結果は、Lancet誌９月30日号に掲載されている。
  • danazolが生理時の頭痛に有効である。
    A daily dose of danazol, 400 mg, is effective for migraine occurring at the time of the menses.
    文献: Lichten EM et al: Efficacy of Danazol in the Control of Hormonal Migraine.J Reprod Med 36:419-424, 1991.
    ダナゾール danazol ボンゾール Bonzol(東京田辺) 　カプセル：100・200mg【適応】 子宮内膜症
    【作用】 本剤は，下垂体からのゴナドトロピン分泌を抑制し，子宮内膜症病巣の萎縮壊死をはかろうとするものである．

  • ★F Granella et al. Migraine with aura and reproductive life events: a case control study　Cephalalgia 2000;20:701-707/前兆片頭痛（MA）と非前兆片頭痛（MO）の比較。月経誘発片頭痛の頻度はMA15.0%、MO53.5%、（OR 0.1）、月経前症候群はMAに多い（OR 6.0）、妊娠による改善、MA:MO 43.6%:76.8% （OR 0.2） ピルによる悪化:MA:MO 56.4:25.3 （OR3.8）

  • ◆2.6 妊娠中のNSAID服用は流産リスクを増大、先天性異常などのリスクは変わらず
    妊娠中に非ステロイド消炎薬（NSAID）を服用すると、流産リスクは増大するが、
    先天性異常などのリスクには、明らかな増加はみられないことが分かった。これは、
    デンマークのGunnar Lauge Nielsen氏らが、コホート・スタディとケースコントロー
    ル・スタディを行って明らかにしたもの。
    詳しくは、http://www.bmj.com/cgi/content/full/322/7281/266

  • ★ 林昌洋. 妊娠・授乳期の薬物投与。医学のあゆみ 2001;197:37-42.

  • 妊娠中の片頭痛薬の使用と出産児異常とは関係ない
    Migraine drug use during pregnancy not linked to birth defects
    (Headache 2001;41:351-356.)

  • 月経片頭痛の発生においてマグネシウム欠乏が重要な役割を帯びている。
    Mauskop A et al. Serum Ionized Magnesium Levels and Serum Ionized Calcium/Ionized Magnesium Ratios in Women With Menstrual Migraineeadache. 2002;42(4):242
  • M Donaghy, C L Chang, and N Poulter. Duration, frequency, recency, and type of migraine and the risk of ischaemic stroke in women of childbearing age
    J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73: 747-750.
    ⇒挙児可能女性において、虚血性卒中発作の危険は、年につき12回以上起こっている前兆を含む片頭痛患者で特に高いようである。
  • Mattsson P. Hormonal Factors in Migraine: A Population-Based Study of Women Aged 40 to 74 Years .Headache 2003;43(1):27-35
    ⇒片頭痛女性は妊娠中の発作軽減、月経との関係を報告したけれども、片頭痛と閉経および閉経期愁訴との間の断面的関連はなかった。
  • ★妊娠中および分娩後の片頭痛後の経過　母乳栄養は、分娩後片頭痛再発を保護するようである。
    Cephalalgia 2003; 23(3):197 Course of migraine during pregnancy and postpartum: a prospective study / G Sances, et al.
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