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	トリプタン Triptan
1998.9.27新設	08/04/24改定

• ⇒トリプタンのトピックス
• 本邦使用可能トリプタン一覧
  • 世界では7種類のトリプタンが使われている
• トリプタンの有効性
• 効能又は効果(イミグラン錠50を例示)
• トリプタン製剤の剤形別の使い分け
• トリプタン禁忌
• 特殊な片頭痛患者に対するトリプタン使用経験
• 妊婦、産婦、授乳婦、小児への投与
• 各トリプタンの初回投与量、追加投与量、1回最大量、一日最大量
• トリプタンの作用機序
• トリプタン製剤使用上のヒント
• トリプタンは発作後早期の服薬が有利
• トリプタン製剤の比較(メタアナリシス)
• トリプタンの嗜好
• トリプタンの差別化
• トリプタンの選択
• トリプタン効果不十分例(nonresponder)について
• ノンレスポンダー対策
• (サイト内リンク⇒)アロディニアについて
• トリプタンの副作用
• 過量投与
• ⇒トリプタンについての素朴な質問集
• 文献
• 最後

■本邦使用可能トリプタン一覧

•  トリプタン系経口薬(5-HT_1B/1D受容体作動型片頭痛治療薬)

• 2008年4月現在、つぎのような5種類、4剤形(錠剤、口腔錠、点鼻液、注射液)、のべ10種類が発売されています。
• スマトリプタン⇒スマトリプタンの概説と使用に関するツール類(使用説明書など)
  • イミグラン錠50
  • イミグラン点鼻液20
  • イミグラン注３：3mg　
• ゾルミトリプタン⇒ゾルミトリプタンの概説と使用に関するツール類(使用説明書など)
  • ゾーミツグ錠2.5mg
  • ゾルミトリプタン口腔内速溶錠
• エレトリプタン⇒エレトリプタンの概説と使用に関するツール類(使用説明書など)
  • レルパックス錠20mg
• リザトリプタン⇒リザトリプタンの概説と使用に関するツール類(使用説明書など)
  • マクサルト錠10mg
  • マクサルト口腔内崩壊錠
• ナラトリプタン⇒ナラトリプタンの概説と使用に関するツール類(使用説明書など)
  • アマージ錠2.5mg
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• 世界では7種類のトリプタン系薬剤が使用されている。スマ、ゾルミ、エレ、リザ-に加えて
  • フロバトリプタンfiovatriptan（Vanguard Medica）　もっとも半減期が長い
  • アルモトリプタンalmotriptan（Almirall-Prodespharma）　
• ほかに下記があります。
  • アビトリプタンavitriptan（Bristol-Myers Squibb−180048）
  • アルニジタンalniditan；R091274）（Jonhson&Jonhson)　トリプタンとは構造の異なる5−HT1受容体刺激薬
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• 詳細は下記の表をご覧下さい。あくまでも添付文書が正式な情報となりますのでご注意ください

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●トリプタンの有効性

• 添付文書に見る有効率・改善率(この数字は、治験条件が異なるので、トリプタンの優劣を示すものではありません)
• イミグラン錠50　国内用量反応試験50mg 71.4%
• イミグラン点鼻液20 　頭痛改善率(投与120分後) 55%
• イミグラン注3　オープン試験における有効率 82.5%
• ゾーミッグ錠2.5mg　プラセボ対照二重盲検比較臨床試験 55.6％
• ゾーミッグ錠RM2.5mg 初回服用2時間後の頭痛改善率 63％
• レルパックス錠20mg 国内第II相 64％
• マクサルト^R錠10mg 第III相二重盲検比較試験 59.4％
  　
• Robbins L: Triptans versus analgesics. Headache 2002; 42: 903-7.
  ⇒★トリプタンのコストや他の限界にもかかわらず、多くの患者はnontriptan投薬よりもトリプタンを好む。
• すぐれた有効性が、鎮痛薬よりトリプタンを選ぶ主な理由であった。
• トリプタンのみ52％、トリプタン+鎮痛薬18％、鎮痛薬のみ21％、なし9％
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●効能又は効果(イミグラン錠50を例示)

• 片頭痛　(イミグラン注3は群発頭痛にも適応がある)
• 効能又は効果に関連する使用上の注意
• 1. 本剤は国際頭痛学会による片頭痛診断基準により「前兆を伴わない片頭痛」あるいは「前兆を伴う片頭痛」と確定診断が行われた場合にのみ投与すること。
• 特に次のような患者は、くも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので、
  本剤投与前に問診、診察、検査を十分に行い、
  頭痛の原因を確認してから投与すること。
  • (1) 今までに片頭痛と診断が確定したことのない患者
  • (2) 片頭痛と診断されたことはあるが、片頭痛に通常見られる症状や経過とは異なった頭痛及び随伴症状のある患者
• 2. 家族性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛あるいは眼筋麻痺性片頭痛の患者には投与しないこと。
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●トリプタン製剤の剤形別の使い分け

• 錠剤(スマ、ゾルミ、エレ、リザ-)
  • スタンダード
• 口腔内速溶錠・崩壊錠(ゾルミ、リザ-)
  • 口腔内で水なしでも崩壊し、唾液で飲み込むことが可能
  • 水がない状況での発作発現時にも速やかに服用できる「いつでも、どこでも服用可能」
• 点鼻液(スマ)
  • 投与後15分で効果が発現し、注射薬に近い即効性を持つ
  • 悪心・嘔吐を伴う場合にも投与できる
• 注射液(スマ)
  • 最速・最強
  • ただし来院しないと投与できない
  • 群発頭痛にも適応がある
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●トリプタン禁忌

（次の患者には投与しないこと） イミグラン錠50、イミグラン点鼻液20を例示、他は差分を示す。

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 心筋梗塞の既往歴のある患者、虚血性心疾患又はその症状・兆候のある患者、異型狭心症（冠動脈攣縮）のある患者［不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれることがある］
3. 脳血管障害や一過性脳虚血性発作の既往のある患者［脳血管障害や一過性脳虚血性発作があらわれることがある］
4. 末梢血管障害を有する患者［症状を悪化させる可能性が考えられる］
5. コントロールされていない高血圧症の患者［一過性の血圧上昇を引き起こすことがある］
6. 重篤な肝機能障害を有する患者［本剤は主に肝臓で代謝されるので、重篤な肝機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある］
7. エルゴタミン、エルゴタミン誘導体含有製剤、あるいは他の5-HT1B/1D受容体作動薬を投与中の患者［「相互作用」の項参照］
8. モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）を投与中、あるいは投与中止2週間以内の患者［「相互作用」の項参照］

• ゾーミッグ錠2.5mgと ゾーミツグRM錠2.5mg は、「6.肝機能障害の項目」が抜けている(代謝酵素が異なるため)
• レルパックス錠20mg では、6、7が「エルゴタミン、エルゴタミン誘導体含有製剤、他の５-HT1B/1D受容体作動薬、あるいはHIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビル、硫酸インジナビルエタノール付加物、メシル酸ネルフィナビル）を投与中の患者［「相互作用」の項参照］」となっている
• マクサルト錠10mgとマクサルトRPD錠10mgでは7に血液透析中の患者〔「薬物動態」の項参照〕が挿入、7→8、8→9、10にプロプラノロールを投与中の患者〔「相互作用」の項参照〕 　
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●特殊な片頭痛患者に対するトリプタン使用経験

• 竹島多賀夫, et al.: 【トリプタン治療最前線】　特殊な片頭痛患者におけるトリプタン使用の是非　片麻痺性片頭痛,脳底型片頭痛など. 医学のあゆみ(0039-2359) 2003; 204: 483-487.
• MELASの頭痛発作時のスマトリプタン反応性〜三叉神経血管系の活性化が関与か
  • Takahiro Iizuka, Fumihiko Sakai, Motoi Endo, and Norihiro Suzuki Response to sumatriptan in headache of MELAS syndrome. Neurology 2003 61: 577-578.
  • 北里大学内科学IIIの飯塚高浩講師
  • スマトリプタン 3 mgを皮下注射に対する反応性から
    MELASの頭痛発作に三叉神経血管系の活性化が関与している可能性がある。
• トリプタンは脳底型片頭痛、遷延前兆例にも使えそう
  • Klapper J, et al.: Triptans in the treatment of basilar migraine and migraine with prolonged aura. Headache 2001; 41: 981-4.
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●妊婦、産婦、授乳婦、小児への投与

• イミグラン錠50の添付文書には次のようにかかれている。これは他のトリプタンにもほぼ共通である。
• 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない］。
• 2. 授乳中の婦人には本剤投与後24時間は授乳を避けさせること［皮下投与後にヒト母乳中へ移行することが認められている。
• 小児等への投与　小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
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• 妊娠中の片頭痛に薬剤を使用した女性の分娩アウトカムー特にスマトリブタンに関して.
  ⇒658名、905分娩のデータ。先天性奇形発生頻度の増加なし。早産の可能性が否定できない。
• 出典：Kallen B, Lygner PE:Delivery Outcome in Women Who Used Drugs for Migraine During Pregnancy With Special Reference to Sumatriptan.
  Headache 2001;41:351-356、Cophalalgia／Headache日本語抄訳版2(1):17-22, 2002
• ほかにFox AW, Chambers CD, Andreson PO, et al. Evidence-based assessment of pregnancy outcomes after sumatriptan exposure Headache 2002; 42:8-15
  Sances G, Granella F, Nappi RE, et al. Course of migraine during pregnancy and postpartum: a prospective study Cephalagia 2003; 23:197-205
• 授乳についてはトリプタン服用後24時間を空ければ、乳児への影響は避けられる。
• 小児についても徐々に使用例が増えている。いまのところ大きな問題は報告されていない。
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• 藤田光江: 【トリプタン治療最前線】　経口スマトリプタンの小児片頭痛における使用. 医学のあゆみ(0039-2359) 2003; 204: 475-478.
• 平田幸一: 【トリプタン治療最前線】　トリプタンの妊婦における使用. 医学のあゆみ(0039-2359) 2003; 204: 479-482.

●各トリプタンの初回投与量、追加投与量、1回最大量、一日最大量

• イミグラン錠50を例にとると
次のように書かれています。
• 通常、成人にはスマトリプタンとして1回50mgを片頭痛の頭痛発現時に経口投与する。
• なお、効果が不十分な場合には、追加投与をすることができるが、前回の投与から2時間以上あけること。
• また、50mgの経口投与で効果が不十分であった場合には、次回片頭痛発現時から100mgを経口投与することができる。
• ただし、1日の総投与量を200mg以内とする。
• 同じイミグランでも点鼻液は一度に2容器は使えない。一日の最大量も2容器である。
• 錠剤は初回に錠服用が可能であるが、マクサルトについては初回に2錠服用できない。
• 各製剤により微妙に異なるので注意してください。
• 詳細は本邦使用可能トリプタン一覧の紫のところを見てください。
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●トリプタンの作用機序

• 血管の5-HT1B受容体に作用
  • 血管を収縮
  • 血管透過性亢進を抑制
• 三叉神経終末5-HT1Dに作用
  • 血管作動性ペプタイドの放出を抑制
  • 血管拡張と炎症を抑制
• 三叉神経核に作用して 鎮痛効果を発揮する
  

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• LANCET 351:1043,1998より
  • 硬膜の神経性炎症の抑制
  • 5-HT1D受容体の刺激により
    • CGRPのリリースを抑制し、硬膜の血管拡張を抑える。
    • P 物質とノイロキニン Aを抑制し硬膜の血漿の漏出を抑える。
  • 脳幹の5-HT1B/1D 受容体の刺激により、三叉神経核の興奮性を減弱する。
  • 血管の5-HT1B受容体の刺激により、髄膜、硬膜、脳、軟膜血管の血管収縮を抑制する。
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• トリプタンのセロトニン受容体に対する作用

  • １．選択的頭蓋内血管収縮作用　5-HT1B受容体
  • ２．三叉神経終末からの神経ペプチド放出抑制作用　5-HT1B/5-HT1D/5-HT1F
  • ３．三叉神経脊髄路核(尾側亜核)　5-HT1B/5-HT1D/5-HT1F
  • トリプタン類の３つの作用はいずれも5-HT1Bを介する
  • スマトリプタンの血漿タンパク漏出抑制作用は5-HT1Bノックアウトマウスでは発現しない(Yu XJ et al. Mol Pharinacol 1996; 49:761-5.)
  • 三叉神経脊髄路核には5-HT1Bや5-HT1F受容体が多い(Castro ME et al. Neuropharinacology 1997; 36: 535-42.)
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●トリプタンの副作用

•  トリプタンは一般的に安全性の高い薬剤として評価されている。
• 経口薬共通の副作用として最もよくみられる症状は、頭頸部、胸部、四肢などのぴりぴり感、異常感覚、熱感などである。
• その他には浮動性めまい、紅潮、頸部の痛みやこり、無力感、胸部症状（胸部圧迫感、胸痛、上肢への放散痛、動悸など）などがある
• 通常は軽度で一過性で処置なしで消失する。
• トリプタンは血管作動薬で拡張した脳血管に選択的ではあるが冠動脈にも若干の作用をもつ。
• トリプタンの服用により胸部の異常感覚が自覚されることがある。
• しかし多数例の検討からこの胸部症状は虚血によるものではないとされ、トリプタンによる胸部症状は心筋虚血とはほぼ無関係であることが確認されている。
• 明らかな冠動脈疾患のない患者では心血管系の重篤な有害事象が起こることは極めて稀と考えられている。
• トリプタン使用時にみられる胸部症状の原因は、食道運動性の異常、肺動脈への影響、骨格筋のエネルギー代謝の変化、痛覚感受性の増加などが考えられている。
• Hallらはトリプタン使用により脳血管障害、心血管系疾患、死亡のリスクが高まるか否かを検討し、これらはいずれも上昇しなかったことを報告している
  (Hall GC, Brown MM, Mo J, MacRae KD : Triptans in migraine : the risks of stroke, cardiovascular disease, and death in practice. Neurology 62: 563-568, 2004)。
• 出典　五十嵐久佳. 【片頭痛の治療　トリプタン製剤の比較】　副作用の面から. 脳と神経 2004;56(9):754-759.より
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• トリプタン系薬剤の心血管安全性のコンセンサス。(1)トリプタンに関する大部分のデータは、既知の冠動脈疾患のない患者に由来する。(2)トリプタンの使用の間、起こっている胸部症状は、通常、重篤でなく虚血によって説明されない。(3)臨床試験と臨床診療のトリプタンによる重大な心血管イベントの発生率は、非常に低い。(4)トリプタンの心血管リスク便益プロフィールは、禁忌がない場合、それらの使用を支持する。
• 出典: Dodick D, et al.: Consensus statement: cardiovascular safety profile of triptans (5-HT agonists) in the acute treatment of migraine. Headache 2004; 44: 414-25.
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• 副作用比較　経口トリプタンの認容性比較
  有害事象はナラ<スマ=リザ<ゾルミであった
  神経学的有害事象、めまい、傾眠、眠気
  スマ<ナラ<リザ<ゾルミであった
  Fox AW. Comparative tolerability of oral 5-HTB/1D agonists. HEADACHE 2000;40;521-527
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• 片頭痛に対するtriptanの服用は心血管リスクを高めない(64,000の片頭痛患者(トリプタンは21.5%に処方)
  Hall GC, et al.: Triptans in migraine: the risks of stroke, cardiovascular disease, and death in practice. Neurology 2004; 62: 563-8.
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• 片頭痛患者の重症の血管性のイベント。トリプタンの使用は、心筋梗塞と卒中を含むどんな虚血性イベントでも、または死亡率のリスク増加と関係していない。以前の研究と一致して、大方の片頭痛患者は非片頭痛患者と比較して卒中（心筋梗塞以外でない）の高い危険度がある。
  Velentgas P, et al.: Severe vascular events in migraine patients. Headache 2004; 44: 642-51.
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• トリプタンは脳血流を低下させますが「とるに足らない」と思われます。なぜなら深呼吸しただけでも脳血流は30％減少も減少します。
  出典　http://66.102.7.104/search?q=cache:ljwO0vSL3sUJ:square.umin.ac.jp/TNMT/SHOKO/

●過量投与

• ゾルミトリプタン（Z）
  健康人、50mg（20錠）、単回投与、鎮静（傾眠・無力症）
• スマトリプタン（S）
  経口: 患者300mg（６錠）、健康人400mg（８錠）、単回投与、重大な副作用なし
  皮注: 患者 12mg（４Ａ）、健康人 16mg（５.3Ａ）、単回投与、重大な副作用なし
• エレトリプタン（E）
  患者 80mg（４錠）、単回経口投与、異常副作用なし
• リザトリプタン(R)
  80mg例に失神及び尿失禁、徐脈
• 過量投与の際のモニター時間
  • ゾルミ　 15時間
  • スマ（錠） 　 12時間
  • レル　 20時間
  • リザ 12時間
• エルゴタミン製剤(カフェルゴット、クリアミンAなど)の加療投与
  • 嘔吐、しびれ、刺痛、末梢脈拍減少＋四肢痛・チアノーゼ、高・低血圧、昏迷、昏睡、痙攣、ショック等
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●トリプタン製剤使用上のヒント

• 正式には製品添付文書、DIによられたい。
• 添付文書については　「医薬品情報提供ホームページ」を見てください。
• 片頭痛薬の発作時治療薬(イミグラン注3は群発頭痛にも適応あり)ある。
  本剤をこれらの予防に用いてはならない。
• 発作前兆期に投与しても頭痛を抑制できない。頭痛発作開始後の投与が原則。
  • スマトリプタンの皮下注射は前兆を抑えない。
  • 投与後6時間のちの頭痛発生率も同じ。
  • Bates D, et al., Subcutaneous sumatriptan during the migraine aura. Sumatriptan Aura Study Group., Neurology 44: 9, 1587-92, Sep, 1994.
  • 注射薬は前兆期に投与しない
  • 経口薬は頭痛のタイミングをみて投与する
• 片頭痛以外の頭痛に対する治療薬ではない。(注射液は群発頭痛にも適応がある)
• くも膜下出血・髄膜炎など生命に危険のある頭痛に安易に用いて
  診断・治療のタイミングが遅らせることは厳に慎む。
• イミグラン注3は皮下注射に限る。静注は危険である(血管収縮作用のため)。
• 追加の場合
  • 別のトリプタンやエルゴタミン製剤は24時間併用禁忌
  • 同種類同士は2時間を置けば投与可能
  • 注射⇒錠剤・点鼻は2時間(スマトリプタンに限る)
• 初回投与で「効果がない場合」は、以後の追加投与はしない。
• トリプタンは血管収縮作用があるので、
  血管収縮や虚血を招くと不都合な疾患（虚血性心疾患、コントロールされていない高血圧）が
  合併する場合は禁忌となる。
  とくに気をつけるべきは虚血性心疾患の誘発・悪化である。
• エルゴタミンおよびエルゴタミン誘導体との併用は禁忌である(24時間)。
  ジヒデルゴットは低血圧の治療によく使われている。
  片頭痛の患者は低血圧患者が多く、この薬が使われている可能性が高い。
  くれぐれも注意されたい。
• MAO阻害剤（本邦ではエフピー=抗パーキンソン薬）とは併用禁忌(エレトリプタンのみが例外)
• セロトニン薬SSRI（ルボックスなど）とは併用注意である。
• 片頭痛でも例外的なケース（家族性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛）には投与しない（悪化させるおそれあり）
• 小児・妊婦・授乳婦には安全性が確立していない。禁忌ではない。
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●トリプタンは発作後早期の服薬が有利

• 最近の片頭痛研究で興味深い所見は「片頭痛と感作」である。
• 片頭痛の発症機序は三叉神経末端からの神経ペプチド放出
• これか発端となり神経末端や中枢が感作される
• すると弱い刺激で痛みを感ずるアロディニアが発生する
• アロディニアは多くの片頭痛患者でみられる
• 一度アロディニアが形成されると、トリプタンは効果を認めない
• トリプタンはいつでも有効ではあるがそれはアロディニアがない場合のこと
• アロディニアが生じるにトリプタンを服薬しないと十分な効果は得られない。
• (第30回日本頭痛学会総会LS Silberstein SD 「片頭痛治療ガイドライン」)
• Cady RK, et al.: Treatment of mild headache in disabled migraine sufferers: results of the Spectrum Study. Headache 2000; 40: 792-7.
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• トリプタン早期使用の有利性
  ⇒スマトリプタンによる早期処置は総費用が減少。頭痛時間減少、4時間後疼痛寛解の増大、再発なし、救急受診減少
  • ★ Halpern MT et al.: Costs and Outcomes of Early Versus Delayed Migraine Treatment with Sumatriptan. Headache 2002;42(10):984-999
• Early sumatriptan therapy for migraine cuts costs (Headache 2002;42:984-999.)
  ⇒スマトリプタンの早期治療は、遅延治療と比較して、各頭痛につき約20ドルの総費用を削減する。
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●トリプタン製剤の比較(メタアナリシス)

• メタアナリシスとは
  • 複数の研究結果から、原データからではなく平均値などから要約統計量を引き出すものである。
  • メタアナリシスの結果はEBMにおいて最も高いエビデシスレベルを有する。
• 中島健二, 竹島多賀夫, 古和久典. 【片頭痛の治療　トリプタン製剤の比較】　トリプタン製剤のメタアナリシス. 脳と神経 2004;56(9):747-752. より
  • トリプタンのメタアナリシスに関する報告はいくつかある。
  • なかでもFerrari MD et al. Lancet 358 1668-1675, 2001と Ferrari MD et al.  Cephalalgia 22: 633-658, 2002によるメタアナリシスは、
    二重盲検ランダム化比較臨床試験について、
    既発表論文のみならず製薬メーカーの協力も得て、
    既発表・未発表の臨床試験の生デ―夕を含む24,089人の患者からなる53臨床試験について解析した点で注目される。
  • Ferrariらは、100mgのスマトリプタンを標準として比較した。
  • トリプタンのメタアナリシスの結果は、どのトリプタンも有効であり認容性に優れる。
  • しかし各トリプタンの反応性は各個人で異なり、各トリプタンは若干の臨床的な差を有することを示している。
  • 仮に一つのトリプタンが無効であっても、他のトリプタンを試みるべきである。
• 以下はメタアナリシス(Ferrari RB et al. Efficacy and tolerability of oral triptans rated in meta-analysis. Lancet 2001;358:1668-1675)の概要です。
• sumatriptan100mgの投与量をベンチマークとして・・・。
• 平均的sumatriptanの効果は
  • 59%は2時間以内で効果があらわれた
  • 29%は2時間で疼痛が寛解した
  • 20%は継続して疼痛が寛解した(24時間の再発なし)
  • 67%は3の発作のうち少なくとも2回において一貫した効果を示した。
  • 13%は少なくとも1つの有害事象を示した。
• これらのデータを他のトリプタンと比較した。
  • rizatriptan10mg　有効・一貫性;良、認容性;同
  • almotriptan12.5mg　有効性・一貫性・認容性;良
  • eletriptan80mg　有効性;良、認容性;劣
  • zolmitriptan2.5mg、5mg　sumatriptan100mgと同等
  • eletriptan40mg　sumatriptan100mgと同等
  • rizatriptan5mg　sumatriptan100mgと同等
  • naratriptan2.5mg　認容性;良、有効性;劣
  • frovatriptan　大規模データなし、有効性;劣
• 公正にみて、それぞれのトリプタンは「異なる」というよりは「似たり寄ったり」といえる。
• 患者のニーズに本剤を合わせる。効果・一貫性・副作用の差別化で薬を使い分けるとよい。
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●トリプタンの嗜好

•  薬剤の嗜好は効果の程度、発現の早さ、持続、副作用などによって規定される。
• トリプタンは作用機序が同じとはいえ、薬物動態学的な相違や副作用から相違を生ずる。
• トリプタンの嗜好調査については国内でもいくつかの発表がある。
• 3種類のトリプタン経口薬（スマトリプタン50 mg、ゾルミトリプタン2.5 mg、エレトリプタン20 mg）の嗜好を調べた五十嵐の報告では・・・
  • スマトリプタンを好む理由は、効果がよい（36.4％）、
  • ゾルミトリプタンを好む理由は、効果がはやい（53.3％）、
  • エレトリプタンを好む理由は、副作用が少ない（61.1％）などが多かったという。
• 副作用は患者の服薬順守に有意に影響するので認容性は治療薬選択の重要な条件となる。
• 要は数種類のトリプタンから患者のニーズにあった薬剤を選択することが大切である。
• 出典
  • 五十嵐久佳. 【片頭痛の治療　トリプタン製剤の比較】　副作用の面から. 脳と神経 2004;56(9):754-759.
  • 間中信也.    【片頭痛の治療　トリプタン製剤の比較】　トリプタンの使用経験. 脳と神経 2004;56(9):739-745.
• ▲top
• Sandrini G et al. Eletriptan vs sumatriptan A double-blind, placebo-controlled, multiple migraine attack study. Neurology 2002;59:1210-1217
  片頭痛急性期の治療において、エレトリプタン40mgの経□投与は優れた有効性、安全性および忍容性を示し、
  スマトリプタン50mgまたは100mgに比べて速やかで高い頭痛改善率および頭痛消失率を示した。
  さらにエレトリプタンは、一貫した頭痛改善効果を示し、患者満足度もスマトリプタンに比べて高かった。
  者満足度もスマトリプタンに比べて高かった。
• ▲top
• Pascual J et al. : An open preference study with sumatriptan 50 mg and zolmitriptan 2.5 mg in 100 migraine patients. Cephalalgia 2001;21:680
  スマトリプタン50(S)とゾルミトリプタン2.5(Z)の嗜好調査(n=100)
  44%はZを好む、29%はSを好む。27%はどちらでもよいとした。
  初回治療の選択薬としては(Z:S)は（67%:39%）
  選択の理由
  　　効果の速度 （73%）
  　　効果の持続期間（39%）
  　　有害事象（35%）、
  　　低価格（13%）
  1/4はSとZは「同じ」と評価した。
  効果が出現速度が最大の選択の理由となった。
• ▲top
• Controversies in Neurology Arch Neurol 2001;58:
  Triptans are all different
  Alan M. Rapoport, MD; Stewart J. Tepper, MD
  What matters is not the differences between triptans, but the differences between patients
  Joel R. Saper, MD
  Triptans for migraine headache: therapeutic progress meets a heterogeneous patient response
  John N. Whitaker, MD
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• 片頭痛患者は、経口triptanであれば、どれでも同程度に好む
  Featherstone HJ. Migraine patient preference for oral triptans: a practice study utilizing pharmaceutical office samples. Headache Q 2001; 12:117-119
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• Pascual J et al. Comparison of triptan tablet per atttack: A prospective study of migraineurs in Spain. Headache 2002;42(2):93-98
  ★トリプタンの比較
• (重要)Dodick DW et al. Is There a preferred triptan? Headache 2002;42(1):1-7
  ★トリプタンの差別化「優先されるトリプタンは存在するか」
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●トリプタンの差別化

• 第31回日本頭痛学会総会・森松会長（宇部）より
• 寺本神経内科クリニック・寺本純先生は，トリプタン系薬 3 剤の有効率などを比較。
• トリプタン系薬の有効性には個人差があるため，良好な治療にはなるべく多くのトリプタン系薬が選択できることが重要だと述べた。
• スマトリプタン，ゾルミトリプタン，エレトリプタンの順に薬剤（すべて同じ投与錠剤数）を変更しながら投与し，3 剤の薬剤個々の有効性および 3 剤間での比較について問診した。
• その結果，個々の薬剤の有効率は，スマトリプタン67例（82.7％），ゾルミトリプタン69例（85.2％），エレトリプタン56例（69.1％）。
• 有効薬剤数は，3 剤 41例（50.6％），2 剤 30例（37.0％），1 剤 9 例（11.1％），いずれも無効 1 例（1.2％）だった。
•  3 剤のうち最も有効とされた薬剤は，スマトリプタン31例（38.3％），ゾルミトリプタン33例（40.7％），エレトリプタン25例（30.9％）だった。
• このうち複数回答 8 例の回答は，3 剤とも著効 1 例，2 剤が著効 7 例（スマトリプタンとゾルミトリプタン 4 例，ゾルミトリプタンとエレトリプタン 2 例，スマトリプタンとエレトリプタン 1 例）だった。
• 対象のうち，1 か月以内に 3 剤とも初処方で，服用が可能だった22例について，個々の薬剤の有効率を見たところ，スマトリプタン20例（90.9％），ゾルミトリプタン18例（81.8％），エレトリプタン15例（68.2％）。
•  3 剤のうち最も有効とされた薬剤は，スマトリプタン 9 例（40.9％），ゾルミトリプタン 9 例（40.9％），エレトリプタン 7 例（31.8％）だった。
• 北里大神経内科講師の五十嵐久佳氏の発表した。
• 副作用の少なさも重要な選択因子　副作用出現率低いエレトリプタン
• スマトリプタンは77例222発作/　ゾルミトリプタン62例217発作/エレトリプタン60例179発作
• 服用 2 時間以内の頭痛消失率は，どの薬剤も頭痛開始後，服薬までの時間が短いほど低くなる傾向が見られたが，スマトリプタンでは頭痛開始から 1 時間以内服用群と 4 時間以降服用群のみ有意差（P＜0.01）が見られた。
• 24時間以内の頭痛再燃率は，ゾルミトリプタンで頭痛開始から 1 時間以内服用群のほうが 1 時間以降 4 時間以内服用群よりも有意（P＜0.05）に低かった。
• また，頭痛開始から服薬までの時間が短いと服薬後24時間以内の頭痛完全消失率は高くなる傾向が見られたが，スマトリプタンでは頭痛開始から 1 時間以内服用群と 4 時間以降服用群のみ有意差（P＜0.05）が見られた。
• 頭痛開始から服薬までが 1 時間以内だった群のほうが，1 時間以上だった群よりも副作用発現率が高い傾向があった。
• 以下はNikkei Medical 2003.12 38-39のまとめ
• 患者がトリプタンを選ぶ基準
• 片頭痛患者93人（男性10人、女性83人。平均年齢40.3歳）。
• 経口トリプタン製剤（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン）を交互に処方。患者の各薬剤に対する嗜好について検討した。
• 中等〜重度の頭痛が、薬剤の服用後2時間以内に消火し、かつ服用後24時間以内に再燃しなかった人は、
  　スマトリプタン32.9％
  　ゾルミトリブタン31.3％
  　エレトリプタン27.9％
• 1回でも副作用が発現した確率は、
  　スマトリプタン45.5％
  　ゾルミトリプタン59.7％
  　エレトリプタン30.0％
• 副作用は締め付け感，悪心・嘔吐，だるさ，眠気などだった。
• 3剤すべてを服用した67人に嗜好を聞いたところ、
  　いずれか1剤だけを好むと答えた人が65．7％を占めた
  　　エレトリプタン26.9％、
  　　ゾルミトリプタン22.4％、
  　　スマトリプタン16.4％
• 3 剤を使用した患者のうち65.7％はいずれか 1 剤を好み，
  　スマトリプタンを選んだ患者の36.4％が効果の確実性を，
  　ゾルミトリプタンを選んだ患者の55.3％が効果発現の速さを，
  　エレトリプタンを選んだ患者の61.1％は副作用の少なさを好みの理由に挙げた。
  　3剤とも良いと答えた人は6.0％
  　7.5％の人は3剤とも効果がなかったと答えた。
• スマトリプタンとゾルミトリプタンを好まない理由として副作用を挙げた患者はそれぞれ16.0％，20.9％であった。
• トリプタン製剤の服用により73％の患者が日常生活が改善した
• 患者によって薬剤の好みが分かれることが判明した。
• 中でも副作用の少なさが、薬剤選択において重要な因子になっていた
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●トリプタンの選択

• 片頭痛の急性期治療薬の理想は・・・
  • 1.即効的、2.有効率が高い、3.効果持続が長い（再燃が少ない）、4.随伴症状にも有効、5.認容性が高い（副作用は許容範囲内）、6.患者が容易に使用可能なもの
• 本邦発売の4種トリプタンはいずれもこれらの条件を満たしている。
• 薬物動態学にみるといずれのトリプタンともTmax （最高血中濃度到達時間）は1〜3時間の間にあるが、効果の開始時間は４種類ともかなり整合して30分から1時間の間である。
• その理由はtmax値は相違しても、どのトリプタンもほぼ１時間にtmaxの75%に到達するためである。
• 効果の持続時間はt1/2（半減期）に関係する。
• 半減期はトリプタン（2-4時間）の間で類似し、おおむねt1/2の5倍の時間、10時間前後で頭痛が再燃する。
• 再発率は20-30%の範囲である。
• ただし本邦未発売のナラトリプタンとフロバトリプタンの半減期がとくに長いために片頭痛が再発しにくい特徴がある。
• 生物学利用率は脂溶性が大いに関係する。
• スマトリプタンのみが脂溶性がなく脳血液関門を通過しないために傾眠やめまい感のような中枢神経系副作用の発生率が比較的少ない。
• ただし脂溶性の違いは有効性にそれほど重要でないとされる。
• トリプタン間の効果の相違よりも患者間の反応性の相違や剤形の嗜好差のほうが大きいといわれている。
• 結論的にはどのトリプタンも片頭痛の第一選択薬となりうる。
• むしろ剤形の選択のほうが重要である。剤形から患者のニーズにあったトリプタン製剤を選択することが勧められる。⇒トリプタン製剤の剤形別の使い分け
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●トリプタン効果不十分例(nonresponder)について

• 片頭痛患者にはトリプタンの効果が不十分なケース、いわゆるnonresponderが存在する。
• Liptonらは頭痛治療失敗の理由として・・・
  • 1.診断の過誤、2.誘因の見逃、3.薬物療法が不十分、4.非薬物的な治療が不十分、5.他の因子の混在など、5つの要因を挙げている（Lipton RB et al Neurology 60:1064, 2003）。
• トリプタンが効果不十分となる要因として、片頭痛時には胃内容停滞がおこり、経口薬の吸収を遅延することがあげられる。
  一般に片頭痛発作中はTmaxに達する時間が延長する。しかしリザトリプタンは遅延が少ないとされる。
• これらをひとつずつ検証する。
• それでも片頭痛症例の10%程度にトリプタン無効例がある。寺本は352例中の12例にトリプタン無効例を見出している。
• なぜ片頭痛にトリプタンの反応が悪い例があるのかについては、明確な説明がなされていない。
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• 寺本純: 【トリプタン治療最前線】　トリプタン無反応性片頭痛患者における考え方と対応. 医学のあゆみ(0039-2359) 2003; 204: 489-492.

●ノンレスポンダー対策

• トリプタンの効果が不十分な場合は、まずトリプタン服用時の頭痛が片頭痛であったかを再確認する必要がある。
• 月経時片頭痛は他の片頭痛に比べて、持続時間が長く、治療後に再発しやすく、かつトリプタンが効きにくいとされている
  • （寺本純: トリプタン無効例の検討. 日本頭痛学会誌 30:164-166, 2003）。
  • その場合は消炎鎮痛薬とトリプタンを併用する方法が考えられる。　
• つぎに服用のタイミングが適切であったかを検討する。
  • トリプタンは最盛期の片頭痛にも有効とされているが、アロディニアが形成されると、トリプタンは効きにくくなる。
• 片頭痛時には悪心・嘔吐のために胃内容停滞がおこり、経口薬の吸収を遅延する
  • （Pringsheim T, Gawel M: Current Pain and Headache Reports 6:140, 2002）。
  • その場合は制吐薬（ドンペリドン、メトクロプラミド）を併用する。
• トリプタンの効果はトリプタンの血中濃度に比例するので、初回トリプタン服用の効果が不十分は場合は次回服用時からはトリプンを2錠服用する。
  • （リザトリプタンは初回１錠しか服用できない）。
  • ただしトリプタン無効例は次回の増量は許されない。　
• トリプタンの長期服用により効果が減弱する場合にはトリプタンの乱用の有無をチェックする必要がある。
  • （Katsarava Z et al. Neurology 57:1694, 2001）。
  • 3ヵ月間にわたり10日以上使用使用すると薬物乱用頭痛が起こるとされている。　
• 1種類のトリプタンの効果がなければ、別の種類のトリプタンを試す。
  • トリプタンの薬理機序は同じであるが、あるトリプタンが無効であっても他のトリプタンが効く可能性は高い。
  • 事実あるトリプタンに反応しない患者が別のトリプタンに応答することは実証されている
  • （荒木治子他: 頭痛外来におけるトリプタンの検討．第31回日本頭痛学会総会抄録集, 2003 / Mathew NT et al. Headache 40:464, 2000.)　
  • 現在のところ特定のトリプタンの反応性を予測する方法はないので試行錯誤的投薬を行うほかはない。
• 同じトリプタンでも服用のたびに効果が異なることがあるので１回の服用のみでは効果を決められない。
  • 少なくとも同じトリプタンを3回はトライした上で、反応性を見定める必要がある。
  • 服用量、剤形または投与経路を変えるか、補助薬を加える。
• ある期間、特定のトリプタンに反応を失う症例もあるので時期を変えて再度使用してみる。
• あるトリプタンの効果が劣化したときには別のトリプタンを試みる。
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• 寺本純: 【トリプタン治療最前線】　トリプタン無反応性片頭痛患者における考え方と対応. 医学のあゆみ(0039-2359) 2003; 204: 489-492.

文献

• 間中信也；喜多村孝幸トリプタンの使い方.  新しい片頭痛治療薬のさじ加減 フジメディカル出版、大阪 2004/01出版、 ISBN:4939048268
• 各トリプタン添付文書