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	薬物乱用頭痛 Medication Overuse headache; MOH
1998.9.9新設	06/09/28改定

• 総論(まとめ)
  • 国際頭痛分類第2版における薬物乱用頭痛(Medication Overuse headache; MOH)の概念
  • 疫学
  • 類似語
  • 用語
• 鎮痛薬乱用頭痛
  • ⇒解熱鎮痛薬依存
  • ⇒セデスによる薬物乱用頭痛
• 薬物乱用頭痛の治療
  • 慢性頭痛の診療ガイドライン(2005)より
  • 薬物乱用頭痛の薬の止め方
• エルゴタミン誘発頭痛
  • エルゴタミンによる頭痛
  • エルゴタミン誘発頭痛を回避するには
  • エルゴタミン製剤の添付文書
  • エルゴタミン中毒の治療
  • ⇒エルゴタミンの由来
• 追加
  • 鎮痛薬乱用頭痛の特徴
  • 治療方針
  • （重要）薬物乱用頭痛を起こす薬剤使用量
  • ⇒早朝頭痛〜カフェインもしくは鎮痛薬のリバウンド頭痛は52.5％
  • 薬物乱用頭痛medication overuse headache (MOH)について(IHC2001)
  • 離脱性頭痛の継続期間
  • 各種の急性頭痛薬の過剰使用により誘発される頭痛の特徴
  • 薬物乱用頭痛の機序(オピオイド受容体の欠陥)
  • 薬物乱用頭痛は頭痛もちに限るというエビデンス
  • 頭痛の原因となる薬物(Selected medications reported to cause headaches)
  • 長期離脱の成否は、頭痛の種類と使用薬物による
  • 鎮痛薬使用とその後の慢性疼痛との関係
  • 依存症候群の診断基準 ICD−10
  • 片頭痛は鎮痛薬を乱用しやすい
  • 薬物乱用頭痛による慢性連日性頭痛の有病率(疫学調査)
  • 薬物乱用頭痛：4年の前向き研究による再発の割合と予測
  • コーラによる慢性連日性頭痛
    　
• 文献
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総論(まとめ)

●国際頭痛分類第2版における薬物乱用頭痛(Medication Overuse headache; MOH)の概念

• 薬物乱用頭痛は、国際頭痛分類第2版(文献1,2)では「8. 物質またはその離脱による頭痛」のグループに分類されています。
• このグループは下記のようなタイプに分類されます。
  • 8.1 急性の物質使用または曝露による頭痛
  • 8.2 薬物乱用頭痛(MOH)
  • 8.3 慢性薬物使用による有害事象としての頭痛
  • 8.4 物質離脱による頭痛
• 8.2 薬物乱用頭痛(MOH)はさらに次のようなサブタイプに分類されています。
  • 8.2.1 エルゴタミン乱用頭痛
  • 8.2.2 トリプタン乱用頭痛
  • 8.2.3 鎮痛薬乱用頭痛
  • 8.2.4 オピオイド乱用頭痛
  • 8.2.5 複合薬物乱用頭痛
  • 8.2.6 その他の薬物乱用頭痛
  • 8.2.7 薬物乱用頭痛の疑い
• これらの診断定義は国際頭痛分類第2版基準リンクを参照してください。
• 8.2「薬物乱用頭痛（MOH）」は2005年に改訂版が発表されました(文献3)。
• 日本語訳の内容は、すでに改訂版の内容を先取りしておりましたので、大きな変更はありません。
• 改訂版については日本頭痛学会HPに解説されておりますのでそれを参照してください。
• ■8.2薬物乱用頭痛（MOH）診断基準の要点を示します。
  • A. 頭痛は１ヵ月に15日以上存在し、CおよびDを満たす
  • B. 頭痛の急性治療および対症療法（あるいはその両方）のために使用された１つ以上の薬物を３ヵ月を超えて定期的に乱用している
  • C. 頭痛は薬物乱用のある間に出現もしくは著明に悪化する
  • D. 乱用薬物の使用中止後、2ヵ月に以内に頭痛が消失、または以前のパターンにもどる
  • 8.2.1 エルゴタミン乱用頭痛
    • A. 8.2 薬物乱用頭痛の診断基準項目A,C,およびDを満たす
    • B. 3ヵ月を超えて、定期的に1ヵ月に10日以上エルゴタミンを摂取している
  • 8.2.2 トリプタン乱用頭痛
    • A. 8.2 薬物乱用頭痛の診断基準項目A,C,およびDを満たす
    • B. 3ヵ月を超えて、定期的に1ヵ月に10日以上トリプタンを摂取している（剤形は問わない）
  • 8.2.3 鎮痛薬乱用頭痛
    • A. 8.2 薬物乱用頭痛の診断基準項目A,C,およびDを満たす
    • B. 3ヵ月を超えて、定期的に1ヵ月に15日以上単一成分の鎮痛薬を服用している
  • 8.2.5 複合薬物乱用頭痛
    • A. 8.2 薬物乱用頭痛の診断基準項目A,C,およびDを満たす
    • B. 3ヵ月を超える期間、定期的に1ヵ月に10日以上複合薬物を摂取している
• 複数の急性期治療薬の組み合せによる薬物乱用頭痛（＃ 8.2.6 ）は乱用日数の基準が 15 日であったものが、
   2005年の改訂で10 日に変更されたました 。2006年の正誤表で(文献4)ふたたび15日へ戻りました。
• さらに厄介なことに2006年に「慢性片頭痛と薬物乱用頭痛の付録診断基準の追加について」が発表されました(文献5)。
• MOH は薬物乱用がある時点では「 MOH の疑い」と診断し、中止により頭痛が改善してはじめて MOH と診断されます。
• 確定診断がなされた時点では MOH 自体は消失しているので、
  「 MOHに罹患していた患者」はいるが、「 MOHに罹患している患者」はいない、という奇異な状況にありました。
• この矛盾を解決すべく付録基準が公開されました。
• ポイントは従来の基準Dにある「2ヵ月間の判定保留」条項が削除されたことです。
• 付録　 A8.2 薬物乱用頭痛の診断基準（ Appendix 8.2 Medication overuse headache Diagnostic criteria: ）
  • A  頭痛は１ヵ月に 15 日以上存在する．
  • B  8.2 のサブフォームで規定される 1 種類以上の急性期・対症的治療薬を 3 ヵ月を超えて定期的に乱用している
    • 1. 　3 ヵ月以上の期間、定期的に１ヵ月に 10 日以上エルゴタミン、トリプタン、オピオイド、または複合鎮痛薬を使用している
    • 2. 　単一成分の鎮痛薬、あるいは、単一では乱用には該当しないエルゴタミン、トリプタン、オピオイドのいずれかの組み合わせで
      合計月に 15 日以上の頻度で 3 ヵ月を超えて使用している．
  • C  頭痛は薬物乱用により発現したか、著明に悪化している．
• 今回の付録基準でも「複数の急性期治療薬の組み合せによる薬物乱用頭痛」の乱用日数は15 日と記載されております。
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●鎮痛薬乱用頭痛レジュメ

• 頭痛薬が頭痛を生む！
• 慢性連日性頭痛の有力原因
• 毎日のように（１ヵ月に１５日以上）頭痛が起こる
• 鎮痛薬中止後１ヵ月以内に消失する
• 患者の頭痛保有期間は平均１８年！
• ５０歳台、女性に多い
• 元来の頭痛は片頭痛が多い
• 頭痛を恐れるのあまり、薬を服みすぎてしまうところから始まる。
• 原因：頭痛は鎮痛薬やエルゴタミン(⇒エルゴタミン中毒)を３ヵ月以上毎日使用後に起こる
• 原因薬剤
  • エルゴタミン　経口で1日2mg（坐薬で1mg）以上
  • カフェイン
  • セデスＧ(2001年製造中止)
  • ＮＳＡＩＤｓ
  • アスピリン　５０ｇ／月以上
  • バルビタール等配合鎮痛剤（日本ではないが鎮静薬を含むものとしてセデスG）　１００錠／月以上
• 頭痛の性質（片頭痛と緊張型頭痛が合併）
  • 後頭部〜頭部全体
  • 拍動痛〜鈍痛
  • 悪心嘔吐を伴う
  • 早朝起床前から起こる
• 本態：痛み調整系がコントロールを失い、痛み閾値が低下したもの
  • 慢性頭痛患者はセロトニン性中枢性痛覚抑制系に障害がある
  • 鎮痛剤連用によりさらに障害される（down regulation）＝痛覚閾値が低下する
  • エルゴタミン連用者は辺縁系、視床下部・下垂体・副腎系、青斑核のレセプターに変化があるという

• Milder analgesicsは突然にでもやめられる
  • acetaminophen（アセトアミノフェン）
  • aspirin（アスピリン）
  • caffeine-containing drugs（カフェイン）
• 下記は簡単には止められない(入院を要する)
  • Ergotamine（エルゴタミン）
  • barbiturate-containing analgesics（バルビツレート含有鎮痛薬）
  • narcotics（麻薬）
  • antipyretic analgesics（ピリン系鎮痛薬）
• 出典:主として手塚博幸ら：Analgesics-induced headacheの臨床的研究.　神経内科,39:393-400,1993より
• ⇒米国頭痛財団の解説
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●疫学

• 多くの頭痛センターの統計では５〜１０％の頻度
• 一般には片頭痛の0.5〜1％、緊張型頭痛の0.3〜0.5％と推定される
• 性格的背景（personality traits）：不安、強迫的、うつ的
• 出典：Pereira JM, Monteiro. Analgesic abuse in headache patients. Cephalalgia 1999;19:262
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●類似語

• 鎮痛薬乱用頭痛 　analgesic abuse headache
• 鎮痛薬反跳性頭痛 　analgesic rebound headache
• 反跳性頭痛 rebound　headache
• 薬物乱用頭痛 　 medication-induced headache、drug-induced headache
• 薬剤誤用頭痛 medication misuse headache
• 過剰服用頭痛　 overuse headache
• エルゴタミン反跳頭痛　 ergotamine rebound headache
• エルゴタミン誘発性頭痛ergotamine induced headache
• 鎮痛薬断薬頭痛 analgesic withdrawal headache
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●用語

• 依存dependence
  • 薬物の連用の結果、生体が精神的、身体的(生物学的)にその薬物の摂取なしにはいられない状態
  • 身体的依存の場合には中止により離脱症状(禁断症状)が出現する
  • 依存を起こす薬物にはアヘン類、アルコール、バルビツール酸誘導体、アンフェタミン、シンナーなど
• 耐性tolerance
  • 継続使用により薬剤の効果が現れにくくなる
• 乱用abuse
  • 麻薬、覚醒剤、幻覚剤などの嗜癖・習慣により薬物依存を生じ、社会問題化する薬物の非合法的使用
• 中毒intoxication
  • 薬物、食品、飲料、大気などを含めた外来物質により、生体が機能障害を起こすことをいう。
  • 急性と慢性に分けられ、
  • 前者は、一過性もしくは永久性の機能停止をさすが、
  • 後者は、それ以外に、機能の変化・代償を含んだ概念である
• 離脱または退薬withdrawal
  • 旧:禁断症状
  • 薬物やアルコールを連用した結果、身体依存が形成されると、中断・減量した際に身体・精神症状がおこる
  • これを離脱症状という
  • モルヒネ型(自律神経系の興奮が中心)、バルビツレート型(せん妄状態を伴う)、アルコール型に分けられる。
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薬物乱用頭痛の治療

●慢性頭痛の診療ガイドライン(2005)より(要約引用)

• �Y−２ 薬物乱用頭痛の特徴と治療法の推奨
• 薬物乱用頭痛の予防と治療の原則は、つぎの 3 つである。
  • 1. 原因薬物の中止
  • 2. 薬物中止後に起こる頭痛への対応
  • 3. 予防薬の投与
• 薬物乱用頭痛は、患者が急性治療薬を乱用している間は予防薬にほとんど反応しない。
• 日ごろからエルゴタミン製剤、鎮痛薬、トリプタン薬などの使用頻度 ( 月 10 日以上 ) とならないよう管理し、かつ患者教育をすることが必要である。
• 推奨のグレード B
• 薬剤長期乱用に伴う頭痛の特徴
• １） 鎮痛薬乱用の特徴
  • 1 ヵ月に 15 日以上起こる片頭痛様頭痛や 1 ヵ月に 15 日以上起こる片頭痛様頭痛と緊張型頭痛様頭痛の混合した状況の主要原因は、
    片頭痛の対症療法薬または鎮痛薬もしくはその両方の乱用である。
• ２） エルゴタミン乱用の特徴
  • 薬物乱用頭痛の発現率は、エルゴタミンの方がトリプタンよりも起こりやすい。
• ３） トリプタン乱用の特徴
  • トリプタンの乱用は、片頭痛の頻度を増加させる。エルゴタミンの乱用よりも、トリプタン乱用の方が早期に起こる。
• ４） オピオイド乱用頭痛の特徴　略
• 薬物乱用頭痛の予防と治療
  • その予防と治療の原則は次の 3 つである。
  • 1.　原因薬物の中止
  • 2.  薬物中止後に起こる頭痛への対応
  • 3.  予防薬の投与
  • 原因物質は漸減する方法と、すぐに中止する方法の 2 種類がある。
  • すぐに中止する方法の方が良好な結果をえる。
• 薬物中止後におこる頭痛への対応方法
  • トリプタン、ナプロキセン、プロクラルペラジンの報告がある。
• 予防薬
  • 抗うつ薬、抗てんかん薬、ステロイド、トリプタン薬、消炎鎮痛薬とさまざまな薬物療法が報告されている。
  • いずれも症例数少なくオープン試験がほとんどであるため、確立された治療法はない。
  • 抗うつ薬のアミノトリプチリンは薬物乱用頭痛に対しても二重盲検比較試験で、原因薬物の服用中止後の頭痛頻度を有意に減少させる。
• 予後
  • 原因薬物の服用中により 1 〜 6 ヵ月間は 70 ％の症例で改善が得られる。
  • 長期予後では約 40 ％が再び薬物乱用を起こしてしまう。
• 結論
  • 日ごろからエルゴタミン製剤、鎮痛薬、トリプタン薬などの使用頻度 ( 月 10 日以上 ) とならないよう管理し、かつ患者教育することが必要である。
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●薬物乱用頭痛の治療

1. 鎮痛剤の種類と使用量をチェックする
2. 断薬する
3. withdrawal headacheは中止後３日以内に出現
4. ３日から１週間続く
5. 症状：悪心嘔吐、下痢、不安、不眠
6. エルゴタミン剤の場合は強度⇒エルゴタミン中毒)
7. 離脱時に使う薬：鎮痛薬、制吐剤、三環系抗うつ剤、片頭痛予防薬
8. 入院が望ましい。外来でも断薬は可能である。
9. 説明と動機づけ：薬剤性であることの説明、反跳症状は一過性である、必ず治る
10. 薬剤性（医原性）頭痛を起こさないようにすることも大切である。
11. ▲top

●寺本純先生の治療経験より

• 寺本純先生は下記の薬を用いて治療しておられます　

1. flunarizine (現在は発売中止。かわりは塩酸ロメリジン)
2. テノーミン
3. デパケン
4. トリプタノール
5. ワソラン
6. ワソラン＋デパケン

• 慢性連日性頭痛患者は薬の離脱は困難と心得る
• 上記の薬を少なくとも１ヵ月は試みる
• 頭痛が軽減し、使用量が減ればよい
• 頓用薬を毎日は飲まない
• 連用可能な薬に置き換える
• 文献: 臨床医22(12):2614-2616,1996
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●薬物乱用頭痛の原因薬の止め方

• UCLA-listserve上で、OFP（口腔顔面痛）に熱心な医師同士で
  上記について、熱心な討論会がありました（1999.9）。
• スパッとやめるか徐々にやめるかについて喧喧諤諤でした。
• どちらかというと患者の苦しみを減らすために「徐々派」が優性でした。
• そのなかで下記の意見が目を引きました。
  「実は私は、自分の数多い経験から、すぱっと止める方が効果があると結論している。
  なぜなら、すぱっと止めると（withdrawal期間が過ぎると）dramaticに頭痛の改善がみられるため、
  患者は薬の連用の有害性を強く認識して、二度とやらなくなるから。
  （他の習慣的に飲んでいた薬まで止めてしまうこともあるくらいだ）」
  Dr Jeff Burgess.の意見の要約。
• 以上は清水市立病院井川雅子先生からの情報をもとに構成しました。
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エルゴタミン誘発頭痛

●エルゴタミンによる頭痛ergotamine　induced　headache

• エルゴタミンは鎮痛剤ではない。
• セロトニン作働薬である。
• 服用しても有効濃度に達するには３０分は必要である。
• 以上の二点から、エルゴタミン製剤を頭痛がひどくなってのんでも、まったく効かない。
• かえって吐気を強め、苦しみを増してしまう。
• 早めにのんでこそ効果がある。
• エルゴタミンの効果を覚えた患者は、頭痛が起りそうになると、すぐに服用するようになる。
• 混合型頭痛の患者は片頭痛の苦しみから逃れるために、ついには毎日服用するようになる。
• 本剤は頭痛を誘発し、ますます服用頻度が増す(下図)。
• エルゴタミン誘発頭痛はエルゴタミンの服用によってのみ軽減する
• 血管は収縮状態が続き、かえって片頭痛が誘発されやすくなる
• エルゴタミン中毒になると頭痛が取れなくなる。ますます服用頻度が増す
• かくして慢性連日性頭痛(頭痛地獄)に陥ってしう
• エルゴタミン誘発頭痛は下記の点で片頭痛と異なる
  • びまん性拍動性
  • 発作性でない
  • 片頭痛特有の随伴症状がない
• Gynergenとはエルゴタミンのことです。
• 
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●エルゴタミン誘発頭痛を回避するには

• 指針：エルゴタミン（ふつう１錠１ｍｇ）を
  • 発作ごとに４mgまで
  • 週につき２度まで
  • 月に２０mgを越えない
  • Saperはエルゴタミンを４日以内に再服用することを禁止
• エルゴタミンはセロトニン作働性レセプターへ影響し依存症を作る
• 添付文書にはエルゴタミンの使用は１０錠（10ｍｇ）／週とされている。
• しかし月40錠まで服用とは書いてない。
• 週２〜３回以上連用すると「持続的な頭痛発作の燃料」となる
• エルゴタミンを毎日２mg以上連用すると、エルゴタミン誘発頭痛となってしまう。
• エルゴタミンはセロトニン受容体との結合がスマトリプタンの１００倍とされる。
• そのために血中濃度が低下する１０時間以後も血管収縮が続き、３日残るという報告もある。
• エルゴタミンの服用回数が増えることは依存の警告症状である
• いったん依存症となると、禁断期間は苦痛で、何日間にも及ぶ。
• 離脱のため入院が必要となる。
• エルゴタミンはその服用量でなく使用の回数が問題である。
• このことは大量のモルヒネを１、２回用いるよりも、少量のモルヒネを長期間使う方が中毒になりやすいのに似ている。
• エルゴタミンは週２回までが安全である。
• ただし群発頭痛に限っては薬物乱用頭痛の心配は少ないといわれている。
• それ以上、服用するときには、予防的投薬を併用して片頭痛の発作回数を減らすこと。
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●エルゴタミン製剤の添付文書

• エルゴタミン製剤としてカフェルゴット、クリアミンなどがあります。
• その添付文書にはエルゴタミンとして
  １日の最大用量は６mg
  １週間の最大用量は10mg
  と記載されています。
• これを見ると１ヵ月は40mg 使用できるかのように読み取れます。
• 事実、エルゴタミンを毎日処方している医師がいます。
• そのような患者さんは例外なく慢性連日性頭痛となっています。
• もっとも群発頭痛は毎日飲むことはあります。
  群発頭痛は薬物乱用頭痛を起こしにくいとされています。それに期間限定頭痛ですしね。
• いっぽう添付文書には
  「長期使用、連続使用で薬物乱用頭痛が発生する報告がある」とも記載されています。
• しかし具体的にどの程度連用すると薬物乱用頭痛となるかは記載されていません。
• カフェルゴットの説明書は「不親切」ではないかと常々思っていました。
• 最近、カフェルゴットの販売会社ノバルティス・ファーマー社に見解を求めたところ、
  持参した資料から
  世界的に共通の使添付文書に準拠していることがわかりました。
• エルゴタミンの使用の仕方については、へんな縛りを付けると不自由なので、
  医師の裁量権に委ねるという姿勢なのでしょうか。
• 教科書によりますと
  • ロビンスは「４日に一回に制限するべき」と書いてあります。
    L.D. ロビンス著、寺本純訳、「頭痛の薬物治療指針−処方の基礎から応用まで」。シュプリンガー・フェアラーク東京、1995
  • ピートフィールドは「エルゴタミンを１週間に１回以上服用している患者の大半は、それ（エルゴタミン）により二次的な頭痛を持つ（薬物乱用頭痛）と考えられている」と書いてあります。
    R　ピートフィールド著、谷川達也訳、「頭痛」、シュプリンガー・フェアラーク東京、1995
• せめて「エルゴタミンを連続服用すると、慢性頭痛を誘発する可能性がある」、
  の一文を添付文書に明記すべきだと思っています。
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●エルゴタミン中毒の治療

• 依存症は難治：Diamond 先生いわく、エルゴタミン中毒者よりモヒ中の治療の方が楽
• ergotamine withdrawal headacheは中止後４８時間以内に現れる頭痛である。
• 典型的中止徴候は２〜１０日（平均３．５日）続く。
• 使用薬剤：鎮痛剤、抗不安薬、amitriptyline、valproate
• 最初の日はいっさいの薬を用いない（Hernigら,1991）
  • 以前に学んだ条件反応を逆転する目的。
  • 患者は薬がなくとも頭痛が改善するのを体得する。
  • トリプタノール(amitriptyline)10 mg　vds,ナイキサン(naproxen)500 mgを投与
• 薬抜きが終わっても月３回以上片頭痛発作が持続するときには
  • ベータブロッカー(インデラル(R))やフルナリジン(フルナール(R)日本では発売中止、代わりに塩酸ロメリジンを用いる。
• 文献１．Hernig R et al: Abrupt Outpatient Withdrawal of Medication in Analgesic-Abusing Migraineurs. Lancet 337:1442-1443, 1991
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追加

●鎮痛薬乱用頭痛の特徴clinical features of analgesic rebound:

• 頭痛は、難治性であり、連日、準連日性である。
• 頓挫薬を過量かつ頻用する一次性頭痛患者に起こる。
• 頭痛は、時々で強さ、型、場所が変化する。
• ごくわずかな身体的・精神的ストレスで頭痛が起こる。換言すれば疼痛閾値が低下している。
• 無力症、悪心、そわそわ、易刺激性、記憶障害、集中困難、うつを伴う。
• 薬剤依存的リズム性が存在する。夜間（2AM〜5AM）に多い。
  とくに鎮痛薬、鎮静薬、カフェインまたはエルゴタミン組み合わせて多量の使用する患者に見られる。
  鎮痛薬に対する耐性が生じ、徐々に服用量が増す。
• 患者が急に投与を中断すると、退薬症状が観察される。
• 投薬中止により頭痛は自然寛解する、
• 患者が頓挫薬を過剰に摂取している間は、予防投薬は効きが悪い。
• 出典：Advanced Therapy of HEADACHE 1999 pp112（Mathew）
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●治療方針

• 1.断薬
• 2.頭痛悪循環の中断（ステロイド、トリプタノール、スマトリプタンなど使用）
• 3.予防薬の使用
• 4.行動療法
• 5.教育
• 6.フォローアップ
• 出典：Advanced Therapy of HEADACHE 1999 pp112-114（Mathew）
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●薬物乱用頭痛を起こす薬剤使用量

• 単純鎮痛薬は週５日以上（アスピリン、アセトアミノフェン　1000mg以上）
• 合剤鎮痛薬（カフェイン、バルビツレートを含む）は週３日以上（毎日３錠以上を）
• オピオイドを週２日以上(毎日１錠以上を)
• エルゴタミンを週２日以上（１mg錠または0.5mg坐薬）
• トリブタンを週２日以上
• ただし月経時限定服用には該当しない
• 出典　NEWSLETTER OF THE AMERICAN COUNCIL FOR HEADACHE EDUCATION
  2000;11(3):9
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●薬物乱用頭痛medication overuse headache (MOH)について(IHC2001)

• 依存の原因
  • 麦角は身体的な依存
  • バルビツレート、オピオイドは習慣性
  • カフェイン離脱性頭痛はレセプタ感受性亢進
• 患者の種別
  • MOHは、片頭痛または緊張型頭痛患者に見られる
  • 群発頭痛患者はその傾向がない
  • 頭痛史がない場合は腰痛のために鎮痛薬を飲んでも起こらない
• DienerらのMOHの臨床例では;
  • 頭痛の持続は　20年(平均)
  • 薬剤頻用歴は　10.3年
  • 連日頭痛の持続は　5.9年
  • MOH発生までの期間はトリプタンが最短(エルゴタミンや鎮痛薬に比し)
  • トリプタン間では差なし
• 使用薬剤による誘発頭痛の相違
  • 鎮痛薬過剰は緊張型頭痛を招く
  • トリプタンは連日性片頭痛様頭痛を招く
  • エルゴットは最初片頭痛の頻度を増し、ついで連日性片頭痛様頭痛を招く
• 治療
  • 証拠にもとづいた確立した治療はない
  • 原因薬剤の中断について予防的投薬を開始する
  • ステロイド(プレドニゾロン)が有効とされる
• 再発率
  • 高い(23%-48%)
  • リスクはバルビツレートあるいはオビアトの摂取/うつの合併である
• まとめ
  • 片頭痛治療に用いられる薬剤はすべてMOHを起こしうる
  • 有効なくすりほど薬物乱用頭痛までの期間が短い
  • 受容体の過敏化receptor sensitizationのためである
  • 頻回片頭痛患者に対してトリプタンの早期服用は好ましくない
  • 週ごとあるいは月ごとのトリプタンの服用回数を制限すべきである
• 出典：2001国際頭痛学会発表より
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●離脱性頭痛の継続期間

• 95名の薬剤乱用患者のprospective study
• 離脱性頭痛の持続
  • トリプタン系薬剤　（4.1日）(p ＜ 0.002),
  • 麦角乱用（6.7日）
  • 鎮痛薬乱用（9.5日)
• 14日目 (last day of observation)における頭痛なし患者は
  • トリプタン患者の85%は頭痛なし
  • 麦角患者の57%
  • 鎮痛薬の23%
• 離脱の初日における頭痛の強さには各群とも差がない(p = 0.821)
• 14日目の頭痛の強さ
  • トリプタン　 (0.08) (p ＜ 0.005).
  • 麦角　 (0.4)
  • 鎮痛薬 (0.9)
• タイプ別
  • 片頭痛単独　6.7日(p ＜ 0.02)
  • 緊張型頭痛を伴う 9.6日
  • 混合型頭痛　　8.5日
• 出典：Katsarava Z et al. Clinical features of withdrawal headache following overuse of triptans and other headache drugs. Neurology 2001 57:1694-1698.
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●各種の急性頭痛薬の過剰使用により誘発される頭痛の特徴

• V. Limmoroth V et al. Features of medication overuse headache following overuse of different acute headache drugs. NEUROLOGY 2002;59:1011-1014
• 目的：新たに承認されたトリプタンを中心にして、各種の急性頭痛薬の過剰使用により誘発される頭痛（MOH)の特異的な臨床像とともに、
  　MOH発現までの平均臨界期間（MCDO)
  　平均臨界月間摂取頻度（MCMIF)
  　平均臨界月間投与量（MCMD）
  などの薬理学的特徴を検討すること。
• 方法：前向き試験では、国際頭痛学会（lnternational Headache Sooiety、IHS）の判定基準によるMOH患者98例を対象に、入院患者用の標準化した方法で投薬を中止した。患者日誌および構造化面接を用いて各薬物群のMCDO、MCMIFおよびMCMDを計算した。
• 結果：
  発現までの平均臨界期間MCDOは
  　トリプタンで最も短く（1.7年)、
  　エルゴタミン製剤では長く（2.7年）
  　鎮痛剤では最も長かった（4.8年）
  平均臨界月間摂取頻度（MCMIF)
  　トリプタンで最も少なく（18回/月）
  　エルゴタミン製剤では多く（37回/月)
  　鎮痛剤で最も多かった（114回/月）
  
  エルゴタミン製剤および鎮痛剤を過剰使用する患者
  　緊張型の頭痛が毎日みられたが、
  　トリプタン誘発性のMOHがある患者は
  　（毎日)片頭痛様の頭痛を訴えるかあるいは片頭痛発現頻度の増加を訴えた。
• 結論：エルゴタミン製剤および鎮痛剤と比較して、トリプタンの過剰使用ではMOHが早期にかつ低用量で起こる。MOHの臨床的特徴は過剰使用した頭痛薬の種類に左右される。
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●薬物乱用頭痛の機序(オピオイド受容体の欠陥)

• 出典: Evans RW, Mathew NT, Handbook of Headache, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000
• 中枢の疼痛調整メカニズムの変化は、頭痛の永続化の原因となりうる。
• Sicuteriは、慢性頭痛の根底機序として中枢のオピオイド受容体の欠陥を仮定した。
  • Sicuteri F. Cephalalgia 1981;1:77
  • Sicuteri F. Cephalalgia 1983;3:187
• オピオイドは、疼痛制御に重要な役割を演ずる
• Sicuteriは、慢性頭痛とモルヒネ禁断症候群の神経化学的の類似性を指摘した
• 両方とも、中枢のセロトニン、そして、ドーパミン系を巻き込む
• 共通する症候
  • 頭痛
  • 快感消失anhedonia
  • 自律神経症候
  • hypernocic
• 内因性オピオイドは、疼痛を緩和している
• オピオイド系の欠陥は、慢性頭痛患者において痛覚域値を下げる
• 鎮痛薬の連用は、antinociceptiveなオピオイドの抑制に導く可能性がある
• 鎮痛薬が中断されると疼痛感受性亢進が起こる
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●薬物乱用頭痛は頭痛もちに限るというエビデンス

• 出典. Lance E, et al. Does analgesic abuse cause headaches de novo? Headache 1988;28:61-62.
• 対象: セント・バーソロミュー病院のリウマチ・クリニックの89人の患者
• 毎週の鎮痛薬摂取量と頭痛頻度についての調査
• 20-84歳（平均58歳）、男性30名、女性59名
• 50/89人は鎮痛薬多量服用群(毎週14錠以上服用)
• 服用期間は、数年間
• 対照=鎮痛薬少量服用群(毎週14錠未満)は年齢と性の一致する39名
• 両群間に頭痛頻度の差はなかった(Chi-Squared test)
• これらの結果は「鎮痛性乱用性頭痛」は頭痛もち患者に限られることを示す
• 片頭痛患者の侵害受容性システムは頭痛もちでない患者と異なる可能性がある
• 月間頭痛頻度　服用群、対照
  28回               4          2
  4-24回           20        11
  1回以下          9         17
  なし               17        19
  合計              50        39    (Chi2=7.45)
• 鎮痛性摂取量は、頭痛群と頭痛なし群の間で差がなかった
• 頭痛頻度別にみた平均週間鎮痛薬服用量
  連日　　　　　　　　　35
  1-6/週　　　　　　　　35
  1-4/月　　　　　　　　32
  数ヵ月に1回　　　　　 26
  数年に1回　　　　　　 23
  なし　　　　　　　　　26
• 薬物乱用頭痛は中枢の疼痛制御系の障害という説を唱えた論文は
  Kudrow L: Paradoxical effects of frequent analgesic use. Advances in Neurology 33:335-341, 1982.
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●頭痛の原因となる薬物(Selected medications reported to cause headaches)

• Amantadine
• Calcium-channel blockers
• Caffeine
• Corticosteroids
• Cyclophosphamide
• Dipyridamole
• Estrogens
• Ethanol
• Hydralazine
• Indomethacin
• L-Dopa
• Monoamine oxidase inhibitors
• Nonsteroidal anti-inflammatory agents
• Nitrates
• Nicotinic acid
• Phenothiazines
• Ranitidine
• Sympathomimetic agents
• Tarnoxifen
• Theophyllines (thioxanthines)
• Tetracyclines
• Trimethoprini
• Lipton RB, Silberstein SD, Saper JR, Bigal ME, Goadsby: Why headache treatment fails. Neurology 2003;60:1064-1070
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●長期離脱の成否は、頭痛の種類と使用薬物による(重要)

• 薬物乱用頭痛96人の調査（F:M=78:18） 片頭痛71%、緊張型頭痛14%、混合型頭痛16%
• 1年の再発率　38%
• 片頭痛患者　22%
• 混合型　77%
• 緊張型頭痛　73%
• 31% ６ヵ月以内にrelapse
  38% １年以内にrelaps
• トリプタン　19%
• 麦角　20%
• 鎮痛薬　58% (鎮痛薬が再発しやすい)
• Z. Katsarava, et al. Brief Communications: Rates and predictors for relapse in medication overuse headache: A 1-year prospective study. Neurology 2003;60:1682-1683
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●鎮痛薬使用とその後の慢性疼痛との関係

• 目的：　鎮痛薬使用とその後の慢性疼痛（15日/月）の危険性と鎮痛薬乱用の危険性の関係を調べる。
• 方法： ノルウェーの地域コホート研究
  1984-86年間に鎮痛薬を使用していた成人32067人の11年後の調査
  片頭痛、片頭痛以外の頭痛、頸痛、腰痛の４群に分けた
• 結果：
  慢性疼痛の危険率(risk ratios : RR)
  　慢性片頭痛 RR = 13.3 (95%CI：9.3-19.1）
  　慢性片頭痛以外の頭痛 RR = 6.2（95%CI：5.0- 7.7）
  　慢性頸痛 RR = 2.4（95%CI：2.0- 2.8）
  　慢性腰痛 RR = 2.3（95%CI：2.0- 2.8）
  11年後にも鎮痛薬を連用している慢性疼痛患者
  　慢性片頭痛 RR = 37.6 (95%CI：21.3-66.4）
  　慢性片頭痛以外の頭痛 RR = 14.4（95%CI：10.4-19.9）
  　慢性頸痛 RR = 7.1（95%CI： 5.5- 9.2）
  　慢性腰痛 RR = 6.4（95%CI： 4.9- 8.4）
  11年後にも鎮痛薬を連用している混合型頭痛患者
  　乱用あり RR = 19.6 (95%CI：14.8-25.9）
  　乱用なし RR = 3.1（95%CI： 2.4- 4.2）
• 結論
  毎日または毎週鎮痛薬を使用した患者は追跡調査で慢性疼痛の有意なリスク増加を示した。鎮痛薬の乱用歴があると、特に慢性片頭痛患者で、11年後にも慢性疼痛と鎮痛薬の乱用と関連する慢性疼痛の可能性がある。
• (コメント)
  Richard B. Lipton and Marcelo E. Bigal
  Chronic daily headache: Is analgesic overuse a cause or a consequence?
  Neurology 2003 61: 154-155.
• J.-A. Zwart, G. Dyb, K. Hagen, S. Svebak, and J. Holmen
  Analgesic use: A predictor of chronic pain and medication overuse headache: The Head? HUNT Study
  Neurology 2003 61: 160-164.
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●依存症候群の診断基準 ICD−10

• 1：酒・薬物を摂取したいという強い欲求または切迫感がある。
• 2：酒・薬物を長期に大量使用して、それを減らそうと努力するがうまくいかない。
• 3：酒・薬物を減らしたり、やめると離脱症状が現れ、それを回避するために使用する。
• 4：望むだけの効果を得るための量が前より増え、同じ量では効果が弱い（耐性）。
• 5：酒・薬物をとることで頭がいっぱいで、それ以外の楽しいことには感心がまったくなくなるか、低下する。また、回復に活動時間の大部分を費やす。
• 6：酒・薬物が有害な結果をもたらすという明らかな証拠があるにもかかわらず、摂取してしまう。
• 全項目のうち3つ以上の項目が1カ月間持続するか、あるいは1年のうちに繰り返して満たせば依存症候群と診断する。
• (ドクターサロン　2003;47(8):577)
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●片頭痛は鎮痛薬を乱用しやすい

• NEUROLOGY 2004;62:1540-1544
  Analgesic overuse among subjects with headache, neck, and low-back pain
  J. -A. Zwart, et al.
• 目的：片頭痛、片頭痛以外の頭痛、頸部と腰痛と鎮痛薬乱用に伴う慢性頭痛の有病率を調査。
• 方法：ノールウェーでの調査1995 to 1997, n=51,383
• 結果
  1ヵ月間ほぼ連日鎮痛薬を服用する慢性頭痛の有病率は1%（女1.3%:男0.7%）
  3ヵ月服用するものは 0.9%（女1.2% 男0.6%）
  慢性頭痛は、鎮痛薬乱用者（1ヵ月）で７倍（OR = 7.5).
  　慢性片頭痛(OR = 10.3)
  　慢性非片頭痛型頭痛(OR = 6.2）
  　慢性頸部痛(OR = 2.6）
  　腰痛(OR = 3.0)
  すべてのグループで鎮痛薬の服用期間が長いほど関連性が増大。とくに片頭痛
• 結論：特に慢性的な片頭痛は他の普遍的な疼痛より鎮痛薬の頻繁な摂取量と強く関連する。
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●薬物乱用頭痛による慢性連日性頭痛の有病率(疫学調査)

• NEUROLOGY 2004;62:1338-1342
  Chronic daily headache with analgesic overuse Epidemiology and impact on quality of life
  R. Colas, MD, et al.　Spain.
• 鎮痛薬乱用による慢性連日性頭痛（CDH）の有病率について14歳以上4,855/9,984人の被検者と面会。
• 結果
  74名は鎮痛薬乱用性慢性連日性頭痛の基準を満たした。
  有病率は、女性（2.6%）　男性（0.19%）、平均年齢は、56歳
  発病年齢
  　一次性頭痛　22歳、　CDH 38歳、 鎮痛薬乱用　45歳
  変容性片頭痛　（有病率0.9%）、慢性緊張型頭痛（0.4%）、新規発症持続性連日性頭痛　(0.1%）
• 結論：鎮痛薬乱用によるCDHは、、一般集団の普遍的な疾患である。とくに５０代女性（5%が診断基準を満たす）
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●薬物乱用頭痛：4年の前向き研究による再発の割合と予測（n=96）

• 薬物乱用頭痛：4年の前向き研究による再発の割合と予測（n=96）
• Z Katsarava, et al.
  Cephalalgia 2005;12 Medication overuse headache: rates and predictors for relapse in a 4-year prospective study
• 6ヵ月以内　31%
  1年　　　　41%
  4年　　　　45%
• 4年の再発率は、片頭痛32%、緊張型頭痛91% （p=0.001）
  4年の再発率は、片頭痛32%、混合型頭痛70% （p=0.027）
  4年の再発率は、トリプタン21%、鎮痛薬71% （p=0.001）
• 大多数の再発は、離脱の後、第1年目以内で起こる
• 離脱の長期の成功は、一次性頭痛の型と乱用された薬剤のタイプに依存する。
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●コーラによる慢性連日性頭痛

• R Hering-Hanit, N Gadoth: Caffeine-induced headache in children and adolescents,
  Cephalalgia 2003;23(5):332
• カフェイン誘発性頭痛(小児、思春期)とくにコーラの飲みすぎ。慢性連日性頭痛の原因となる。
• 若年者はカフェインの摂り過ぎで慢性連日性頭痛になっている
• ５年以上、コーラ類過飲料の慢性連日性頭痛若年者（6-18歳）　36名 (f:m = 17 : 19 )
• 典型例　９歳　
  　慢性連日性頭痛　1.8年
    1.5 L/日 ( 193 mg caffeine)
   11 L/週 （1415 mg caffeine）
   コーラを徐々に減らすことにより頭痛寛解
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文献

• ■引用文献
  1. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification Of Headache Disorders; 2nd Edition. Cephalalgia. 2004; 24 (suppl 1):1-160
  2. 国際頭痛分類第 2 版日本語版．日本頭痛学会誌 2004. 2004; 31:13-188
  3. Silberstein SD, Olesen J, Bousser MG et al. The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition (ICHD-II)--revision of criteria for 8.2 Medication-overuse headache Cephalalgia. 2005; 25:460-465
  4. ERRATUM　Cephalalgia 26(3):360-360,2006
  5. Olesen J, Bousser MG, Diener HC et al. New appendix criteria open for a broader concept of chronic migraine. Cephalalgia. 2006; 26:742-746
• ■お勧め文献
• 五十嵐久佳: 薬物乱用頭痛と物質離脱による頭痛. 医学のあゆみ 215(14): 1051-1054, 2005.
• 濱田潤一: 薬物乱用頭痛.日本臨牀 63(10):1823-1825, 2005
• 高瀬　靖（市立豊中病院）. Ｑ＆Ａ慢性連日性頭痛、薬物乱用頭痛. 今月の治療 2005;13(5):509-513
• ■その他の文献
• 頭痛患者における薬物乱用の中断効果：治療上の反応性の回復全体。頭痛頻度は、最初の通院から終診までに、46%減少した（P<0.0001）。
  Zeeberg P, Olesen J, Jensen R. Discontinuation of medication overuse in headache patients: recovery of therapeutic responsiveness. Cephalalgia 2006;26:1192-1198.
• Walker J, Parisi S, Olive D: Analgesic Rebound Headache: experience in a community Hospital. South Med J 86:1202-1205, 1993.
• Cephalalgia 1998;18 suppl 21: Section 3. Chronic daily headache.
  Medication misuse headache
  Chronic daily headache: is "cervicogenic headache" one subgroup?
  Fibromyalgia and headache.
  Psychiatric comorbidity in chronic daily headache.
  Comprehensive management of headache and depression
• 薬物乱用の中止は片頭痛患者における不眠を軽減する
  Cessation of medication misuse alleviates insomnia in migraine patients
  (Headache 2000;40:809-812.)
• Descombes S et al. Amitriptyline Treatment in Chronic Drug-Induced Headache: A Double-Blind Comparative Pilot Study. Headache 2001;41:178-182.【★慢性薬物乱用頭痛治療にアミトリプチリン(25〜75mg)有効。二重盲検、改善率(アミトリプチリン：プラセボ)45％：25％】
• 薬物乱用頭痛、歴史
  Capobianco DJ, Swanson JW, Dodick DW. Medication-Induced (Analgesic Rebound) Headache: Historical Aspects and Initial Descriptions of the North American Experience . Headache;2001:41:500-502
• Tribl GG, et al. Are there predictive factors for long-term outcome after withdrawal in drug-induced chronic daily headache? Cephalalgia 2001;21:691 <薬物乱用頭痛性慢性連日性頭痛の５年後 1/3はふたたび>
• ★(重要)持続的な鎮痛性乱用は、乱用の期間と服用剤数に関連する⇒Pini L-A et al. Long-term follow-up of patients treated for chronic headache with analgesic overuse. Cephalalgia 2001;21:878-883
• Smith TR. Low-Dose Tizanidine With Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Detoxification From Analgesic Rebound Headache. Headache. 2002;42(3):175-7.
  ⇒テルネリンと消炎鎮痛薬の組み合わせは薬物乱用頭痛の治療によい
• 丸山哲弘(飯田市立病院・内科): フェナセチン系鎮痛剤依存を示す慢性頭痛患者の心理的特性と同剤発売中止後の薬物コントロール。日本頭痛学会会誌 2002;29(1):54-58
• 10.11 「鎮痛薬頭痛」の発症パターンに薬剤差
  http://medwave2.nikkeibp.co.jp/wcs/med/leaf?CID=onair/medwave/mdps/211195
  鎮痛薬頭痛の発症パターンに、薬の種類による差がある。
  トリプタン系薬は、通常の頭痛薬や、麦角薬よりも服薬歴が短い段階から起こる。
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